阿糖胞苷治疗儿童急性白血病的进展

刘娜 吴晓莉 穆艳顺 张宝玺 赵晓庆

·综述与讲座·

阿糖胞苷治疗儿童急性白血病的进展

刘娜 吴晓莉 穆艳顺 张宝玺 赵晓庆

项目来源：河北省卫生厅青年科学计划资助项目(编号：07061)

阿糖胞苷；儿童；急性白血病

阿糖胞苷(Ara-C)为细胞周期特异性抗代谢药物，它的化学结构是胞嘧啶与阿拉伯糖结合成的核苷，最早在1959年由加州大学伯克利分校合成，美国食品药品监督管理局在1969年6月批准Ara-C进入市场，广泛应用于白血病及其他恶性肿瘤的化学治疗。Ara-C用于治疗急性白血病已有40余年的历史，尤其在20世纪90年代提出的以中、大剂量Ara-C为主联合蒽环类治疗急性髓系白血病的化疗方案，明显缩短了维持化疗时间，提高了患者的缓解率，延长了无病生存时间。急性淋巴细胞白血病是儿童白血病的主要类型，约占3/4,随着化疗方案的改进和Ara-C剂量的不断调整，对于低中危患儿，降低了过度化疗引起的相关并发症和远期副作用；对于高危和难治性、复发患儿，提高Ara-C剂量，可增加缓解率，减少髓外白血病的发生。

1 Ara-C的作用机制

过去认为Ara-C是通过核苷转运系统进入细胞内，经脱氧胞苷激酶和其他核苷酸激酶代谢生成三磷酸腺苷(Ara-CTP)，后者为一种有效的DNA多聚酶抑制剂，它抑制DNA多聚酶并引导Ara-C掺入DNA中，导致DNA链接终止及影响DNA合成时双链的延长，强烈抑制DNA的合成，是作用于S增殖期的特异性药物。近年来，通过对Ara-C作用机制的不断研究，尤其是中、大剂量Ara-C应用以来，提出了新的关于Ara-C抗肿瘤作用的机理，包括Ara-C可以抑制拓扑异构酶，抑制胞磷脂的合成，其中讨论最激烈也得到普遍共识的就是认为Ara-C可以诱导细胞凋亡。基因Bcl-2是迄今研究最广泛的凋亡调控基因之一，功能是抑制细胞凋亡，延长细胞寿命，广泛地分布于以细胞凋亡为特征的组织中。刘兴元等人通过Ara-C与HL-60细胞共同孵育后研究，结果250 μg/ml Ara-C孵育48 h后，在光学显微镜下见到细胞核固缩，深染及染色质边集，透射电镜下见到典型的凋亡细胞，四唑盐法(MTT)检测显示Ara-C能明显抑制细胞的生长，流式细胞仪结果显示，细胞凋亡百分率随作用时间的延长而上升，而Bcl-2蛋白则随之降低[1]。证实Ara-C是通过诱导细胞凋亡发挥抗肿瘤作用，提示Bcl-2参与Ara-C诱导细胞凋亡的过程。同时报道指出Ara-C对细胞生长的抑制作用存在浓度依赖性，提示临床可以通过增加Ara-C的剂量更好地发挥抗肿瘤作用。除此之外，还有研究表明P53基因，C-myc蛋白等均参与Ara-C的凋亡诱导过程，当用反义寡聚核苷酸降低U937细胞C-myc的表达，可使细胞耐受Ara-C诱发的凋亡。

Ara-CTP与DNA结合后导致线粒体膜通透性改变，进一步导致线粒体膜电势能损失、细胞色素C(CytC)的释放和caspase激活，DNA合成受抑制、DNA链断裂。CytC是一种线粒体释放的促凋亡蛋白，当它从线粒体膜内侧移位到细胞质后与凋亡活化因子Apaf-1以2∶1的比例结合，即可活化caspase-9，启动凋亡，这就是凋亡诱导过程中的线粒体通路。除线粒体通路外，最近研究发现在Ara-C诱导细胞凋亡过程中还存在另外一通路，即膜受体通路[2,3]。刘宁等[4]对肺腺癌细胞株A549的研究中发现Ara-C对细胞生长的抑制作用明显，并且随着药物浓度的增加，细胞生长抑制呈剂量依赖性增强。A549细胞经1μmol/L的Ara-C作用72 h后荧光显微镜下可以见到细胞核染色质浓缩，边集，核膜裂解，染色质分割成大小不等，形态各异的蓝色团块及凋亡小体等典型的凋亡形态。单细胞凝胶电泳显示DNA损伤的存在，并且这种损伤的程度存在明显的剂量依赖性增强。Western blot检测PARP被剪切成89 kD，失去了DNA修复活性，这是细胞凋亡的分子标志之一。同时观察到caspase-3、8、9被激活。在Ara-C作用下caspase激活程度均呈剂量依赖性增强[4]。caspase在线粒体通路和膜受体通路中均起了关键作用。膜受体通路是肿瘤坏死因子家族通过膜内死亡决定域募集和激活caspase-8，caspase-8可激活下游Bid，Bid将凋亡信号传递给线粒体通路，促使细胞凋亡。caspase-8也可以直接激活caspase-3等，执行细胞凋亡[5]。在刘宁等[4]实验中观察到了caspase-8的激活，说明膜受体通路也参与了Ara-C诱导细胞凋亡的过程。

Ara-C除了可以引起细胞凋亡外还可以导致细胞的坏死。将Ara-C和U937细胞作用后检测其细胞凋亡，坏死的比例及端粒酶各组分基因RNA水平的变化。结果显示体外小剂量的Ara-C(0～0.2 μg/ml) 诱导U937细胞12 h，细胞凋亡和坏死比例及端粒酶各组分基因在mRNA水平上并无明显变化。而2 μg/ml和10 μg/ml Ara-C组的细胞凋亡和坏死比例明显增加；端粒酶hTERT mRNA 水平均出现下降[6]。提示随着Ara-C作用时间延长，其杀伤肿瘤细胞作用增强，并且在一定时间内有诱导凋亡作用。Ara-C能下调hTERT基因表达水平，且有浓度和时间依赖性，这与Ara-C诱导细胞坏死关系密切，与细胞凋亡关系甚微。推测端粒酶hTERT基因表达水平主要与细胞坏死有关。对小儿急性淋巴细胞白血病用RT-PCR检测发现，初治、复发组hTERT表达明显高于完全缓解组和正常对照组，认为hTERT 表达水平可能成为监测恶性肿瘤病情变化、判定预后的指标。

小剂量的Ara-C作用于细胞的S期，而大剂量Ara-C则造成DNA分子严重受损，通过某种机制发现DNA损伤，使之停留在G1期以便获得时间进行必要的DNA修复，最后细胞根据修复情况决定细胞是否继续分裂或转入凋亡。这一机制包括:发现DNA损伤的传感器、实现细胞周期受损细胞的扣留、进行适当的DNA修复、然后视修复情况决定去路。P53基因参与DNA受损监测，它在人类细胞G1期的检测点起到了关键作用，使细胞停滞于G1期。另外Ara-CTP进入病人身体后被存在于多种组织和细胞内的去氧胞苷脱氨酶脱氨基生成为无毒性的代谢产物阿糖尿苷(Ara-U)，此物质可使细胞停留在S期，从而增加肿瘤细胞对Ara-CTP的敏感性，起到抗白血病作用[7]。

小剂量Ara-C在体外可诱导小鼠DA1-3b白血病细胞中辅刺激细胞表面分子CD80表达;体内实验Ara-C可诱导CD80和CD86表达，降低B7-H表达，暗示化学疗法能修整体内辅刺激分子表达。体内接触到Ara-C的小鼠白血病细胞对特异性细胞毒T淋巴细胞介导的杀伤作用更敏感。这可能暗示Ara-C治疗白血病的另一机制。

2 Ara-C的耐药机制

目前对于Ara-C耐药问题研究最多的是脱氧胞苷激酶(DCK)和胞苷脱氨酶(CDD)，两者究竟谁在Ara-C耐药过程中起着主要作用一直存在争议。

CDD是一种细胞内酶，在核酸代谢中起着重要作用，其密码子27位点的基因多态性导致的酶活性改变，构成了人体各不相同的CDD表型，因此不同的个体对Ara-C的代谢表现出差异。CDD不同表型的出现频率与机体对Ara-C的耐药是有相关性的。细胞中CDD活性增加导致对Ara-C的耐药性增加。DCK是嘧啶补救合成途径中第一步反应所需的酶，一些耐药细胞的DCK活性没有下降，但细胞内Ara-C转变成Ara-CTP的含量仍相对降低，所以推断是由于细胞内脱氧胞苷三磷酸盐池增大及胸腺嘧啶三磷酸盐池缩小，使细胞内脱氧一磷酸胞苷脱氨酶活性降低，间接导致Ara-C活性成分减少。核糖核苷酸还原酶是脱氧核苷三磷酸从头合成的限速酶，该酶活性增强使细胞内dCTP池扩张，从而对DCK抑制作用增强，与Ara-C的竞争能力亦增强。胸苷激酶-2(TK-2)可以催化脱氧胞苷转化成它的活性形式脱氧胞苷三磷酸。后者可以反馈抑制DCK活性，因此当TK-2活性增高时，细胞内脱氧胞苷三磷酸增高，脱氧胞苷三磷酸池增加。它与Ara-CTP竞争DNA的接合部位导致Ara-CTP与DNA结合能力下降，从而抑制了Ara-C的作用。

细胞膜上核苷转运载体在Ara-C的转运过程中起到重要作用，Ara-C可能在较高浓度时通过单纯扩散方式入胞，但在浓度较低时通过载体介导平衡核苷转运载体1(ENT1)入胞。Galmarini等[8]发现急性髓细胞白血病(AML)患者中有83%的患者表达hENT1，且通过多因素方差分析不表达hENT1的患者，其早期复发率较高。因此hENT1低表达可能是Ara-C临床耐药的重要机理。而Ara-C在较高浓度时可能通过单纯扩散方式入胞，避免hENT1载体的限制，这是临床使用大剂量Ara-C(HDAra-C)治疗白血病的原理之一。

近来发现核因子-κB(NF-κB)活化在抵抗细胞凋亡中起重要作用，NF-κB是一组分布广泛、功能重要的核转录因子，研究显示，某些抗癌药物在诱导肿瘤细胞凋亡过程中，可以同时活化NF-κB，其转录调控一系列与细胞存活有关基因的表达，从而阻断细胞凋亡的途径，使肿瘤细胞对化疗药物产生耐药。许小平等[9]在研究地塞米松(DXM)和长春新碱(VCR)对Ara-C诱导HL60白血病细胞凋亡与NF-κB活化的影响的研究中发现Ara-C同时有诱导HL60细胞凋亡和NF-κB活化的作用。国外某些研究显示，抑制肿瘤细胞NF-κB活化可提高放、化疗敏感性。目前有研究表明糖皮质激素可抑制NF-κB活化，但机制不清楚，提示抗肿瘤药物与糖皮质激素合用会增强疗效[10]。

3 Ara-C的应用

无论国内还是国外，Ara-C都是首先用于AML的治疗，最初的方案是标准剂量的Ara-C联合蒽环类药物作为初发AML的诱导方案，国内也有用Ara-C联合高三尖杉酯碱作为诱导方案，但疗效较蒽环类药物欠佳。所谓标准剂量，是指Ara-C的用量100～200 mg·m-2·d-1,静脉或皮下给药，5～7 d为1疗程，缓解率一般为50%～60%[11]。

3.1 标准剂量的Ara-C Ara-C较少用于急性淋巴细胞白血病的治疗。在我国最初标准剂量的Ara-C是用于小儿急性淋巴细胞白血病(ALL)的强化治疗，用量为100 mg·m-2·d-1,通常与环磷酰氨，柔红霉素等药物联合应用。

3.2 中、大剂量Ara-C 所谓中、大剂量Ara-C是相对标准剂量而言，一般为每次1.0～3.0 g/m2，每12小时1次，每疗程4～6次。

3.2.1 中、大剂量Ara-C治疗难治性和复发性ALL：目前认为单独使用HDAra-C并不能显著提高复发病人的缓解率，而Raanani等[12]报道HDAra-C与门冬酰氨酶等药联合使用后，其缓解率约为30%～70%。Sagar等[13]报道62例难治性ALL患者使用HDAra-C治疗后，22例完全缓解(59.5%)，高危组，耐药组和缓解组的5年生存率分别为21.7%，12.5%，55.6%，中位持续缓解时间分别为41个月，18个月和85个月。说明使用HDAra-C可以提高难治性ALL患者的缓解率。儿童ALL患者的初治缓解率较高，可以达到90%，此方面的报道少见。

3.2.2 中、大剂量Ara-C用于ALL巩固强化治疗：我国在上世纪90年代就有学者开始使用HDAra-C治疗儿童ALL[14]。1998年我国在山东荣成会议修订的《小儿急性淋巴细胞白血病诊疗建议》中首先提出了使用IDAra-C巩固治疗高危ALL，剂量为1.0 g/m2次。而在上海新华医院制定的ALL-XH-99方案中首次提出将小儿急性淋巴细胞白血病临床分型分为高危，中危，低危三型，并在中危和高危组的巩固治疗中使用IDAra-C，分别为1.0 g·m-2·次-1和2.0 g·m-2·次-1。顾龙君等[15]报道的使用新华方案治疗ALL158例，完全缓解(CR)率为96.8%，2年、3年、4年、5年无事件生存率(EFS)分别为(85．9±3．1)%、(83．0±3.6)%、(80．9±4．1)%、(72.4±7．8)%。低危、中危、高危组5年EFS率分别为(88.9±5.5)%、(78．5±8．0)%、(53．4±10．9)%。15例(10.0%)复发，复发的中位时间为12个月；初次单独骨髓复发13例，中枢神经系统复发2例，无睾丸白血病复发。治疗相关死亡7例，采用ALL-XH-99方案按早期连续适度化疗的原则治疗儿童ALL，降低了化疗相关死亡，总体上提高了ALL患儿的5年EFS。借鉴新华方案的经验，我国于2004年《儿童急性淋巴细胞白血病诊疗建议》中在高危，中危组使用IDAra-C巩固治疗的基础上，将IDAra-C应用于中危及低危患儿的早期强化治疗，减少了强化治疗和三联鞘注的次数。至此，IDAra-C治疗ALL在全国范围推广开来。

3.2.3 中、大剂量Ara-C用于中枢神经系统白血病的预防和治疗：中、大剂量的Ara-C可以透过血脑屏障，静脉给药后脑脊液中的Ara-C浓度可以达到血药浓度的40%，且脑脊液中的脱氨酶活性较低，故Ara-C可以在脑脊液中存在较长时间，半衰期可以达到2～11 h。有动物试验显示在体外Ara-C可以杀伤大鼠脑皮层神经元[16]。这就表示在人体，Ara-C也有可能损伤脑神经元细胞而造成脑损伤，但Youcef 等[11]研究发现，使用HDAra-C治疗脑膜白血病，几乎所有患者神经症状都很快消失，病灶缩小，并没有出现中枢神经系统副作用，其机理尚不清楚。Gustafsson等[17]的研究认为儿童ALL应用HDAra-C可以降低中枢神经系统白血病的发生，因此使用HDAra-C可以预防中枢神经系统白血病的发生。

3.2.4 HDAra-C用于造血干细胞移植：顾小锋等[18]在将Ara-C与人骨髓细胞长期培养的试验中观察到4周龄的人骨髓细胞长期培养(LTHMC)的造血被抑制，但18周龄的LTHMC加入Ara-C后则表现为上清液中非黏附细胞数上升，14 d达高峰，基质层出现造血区，原已退缩的基质层有新的基质细胞生长，提示18周龄的LTHMC仍有造血潜力，其基质层仍存在造血干细胞，这就为Ara-C用于造血干细胞移植提供了理论基础。在临床上，我国早在2001年就有报道使用HDAra-C动员采集外周血造血干细胞的病例[19]，国外也有关于使用HDAra-C和依托泊甙作为ALL患者干细胞移植预处理的报道[20]。

3.2.5 Ara-C的诱导分化作用：已有很多实验证实可诱导HL-60细胞向单核细胞系分化。Freund等[21]在用Ara-C处理人HL-60白血病细胞时加入全反式维甲酸(ATRA),ATRA可增加HL-60细胞对Ara-C诱导分化的敏感性。临床研究也显示小剂量Ara-C通过诱导分化治疗急性非淋巴细胞白血病(ANLL),小剂量的Ara-C诱导白血病细胞的分化的机制可能是通过与DNA分子作用,阻断了增殖因子(PF)合成所必须的mRNA转录,从而降低了PF水平,致使分化相关基因得以表达,从而干扰增殖相关基因的转录,而不影响分化相关基因的转录[22]。

4 Ara-C的代谢及不良反应

Ara-C口服无效，通常采用静脉给药或皮下注射给药，静脉给药后，Ara-C迅速在系统池中脱氨基成为Ara-U，同时，Ara-C也被快速转运到细胞中，代谢成为具有抗肿瘤活性的Ara-CTP。Ara-C在细胞内脱氨基的程度相对较低。研究表明，在AML患者中，血浆Ara-C浓度与给药剂量存在正相关，而肿瘤细胞内Ara-CTP浓度与血浆Ara-C浓度和给药剂量在统计学上无相关性。由于其在系统池中迅速脱氨基和半衰期短，通常采用持续静脉给药或频繁大剂量给药。Ara-C的浓度在给药时迅速增高，达峰值后血浆浓度基本不变，停药后迅速下降，，其药物浓度时间曲线下面积值与患者体表面积无一定关系，主要取决于药物在体内的清除率，两者呈负相关。

Ara-C在人体内的药代动力学呈两相消除曲线，慢消除相半衰期为2～3 h，24 h后，近80%的原药以Ara-U形式从尿液中排出。Youcef等[23]报道，Ara-U能延长细胞周期S相并降低肾脏对原药排泄，延长Ara-C对细胞作用持续时间。在血浆Ara-C浓度为5～10 μmol/L时，白血病细胞产生Ara-CTP的过程达到饱和，故在设计化疗方案时把血浆Ara-C浓度维持在10 μmol/L，可能疗效与HDAra-C相似。另有研究表明Ara-U能延长肿瘤细胞的细胞周期S期，增强药物的细胞毒作用。

Ara-C是治疗儿童白血病的重要药物之一。其不良反应主要包括骨髓抑制、出血、感染、黏膜损害及胃肠道反应。近年来,中大剂量Ara-C的治疗极大提高了白血病患儿的完全缓解率和长期生存率，但其神经毒性、骨髓抑制等不良反应随着剂量的增加而增大[24]，相关治疗病死率也随之增加[25]。我国学者就Ara-C的不良反应进行了许多临床观察，同济医院的邵越霞等[26]在应用HDAra-C巩固治疗小儿白血病的过程中观察不良反应的发生，结果28例患者中根据Damon分级将中枢神经系统的毒性反应和功能障碍程度分为5级。其中13例(16.5%)出现神经毒性症状，7例出现精神萎靡,5例出现轻微头痛,属于Ara-C的神经不良反应分级Ⅰ级; 1例出现握物颤动,行走需扶持,属Ara-C的神经不良反应分级Ⅱ级,停药2 d后症状消失;无1例出现昏迷、癫痫等表现。79例(100%)均出现明显骨髓抑制。白细胞总数低值平均为(1.04±0.5)×109/L,多出现在化疗后6～20 d。血小板低值平均为(36.8±19.5)×109/L,多发生于化疗后5～15 d。并发感染30例(27.9%),均经早期足量强效抗生素予以控制。有16例(20.3%)血小板≤20×109/L,其中12例输注单采血小板1 U。无1例因严重感染或血小板过低出血致死。45例(56.9%)在治疗过程中出现消化道反应。其中按WHO规定将恶心呕吐分级,9例为恶心Ⅱ度,呕吐0度;32例呕吐Ⅱ度;4例呕吐Ⅲ度。此外,还有8例(10.1%)出现腹泻,但无呕血或血便。有8例(10.1%)出现明显黏膜溃疡。42例(53.2%)出现发热,发热时间为用药后48 h内。13例(16.5%)出现皮疹,其中有3例(3.8%)同时出现发热和皮疹。无1例出现心，肝，肾损害[26]。而梁辉等[27]在对12例使用IDAra-C的小儿的随访观察中1例出现了心脏损伤。在其他学者的研究中肝脏损伤的报道亦不少见。近几年，随着Ara-C的普遍应用，一些罕见的不良反应在国内外也逐渐报道，我国有学者报道在HDAra-C化疗中出现有影像学改变的脑毒性2例[28]，而Ara-C导致肌肉疼痛和皮肤色素沉着，精神异常以及急性肺水肿的病例也有报道。而国外有报道Ara-C导致急性肝坏死[29]，严重皮肤反应[30]和视力丧失[31]。各医院报道不良反应的发生率的不同可能是由于Ara-C的用量、频率以及个体差异有关。我院自2006年至2008年共观察用IDAra-C治疗ALL患儿60例，并用高效液相色谱法测定患儿脑脊液中Ara-C的浓度，与对照组使用普通剂量Ara-C的患儿相比，其脑脊液中Ara-C的浓度明显高于对照组，且没有增加中枢系统不良反应的发生。因此总体认为Ara-C可以提高儿童急性白血病患者的无事件生存率，且毒性反应可以耐受，并且通过合理的干预及护理，可以提高Ara-C的治疗效果，减轻不良反应的发生。

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10.3969/j.issn.1002-7386.2014.10.049

050000 石家庄市，河北医科大学第二医院儿科(刘娜、吴晓莉、张宝玺、赵晓庆)；河北省沧州市华北石油管理局总医院儿科(穆艳顺)

R 733.7

A

1002-7386(2014)10-1543-05

2014-01-13)