肝细胞癌的非手术治疗*

叶胜龙

·述评·

肝细胞癌的非手术治疗*

叶胜龙

肝细胞癌；非手术；治疗

肝细胞癌（HCC）是原发性肝癌的最主要类型。肝切除术可根治HCC，使患者长期生存，但肝切除术受到一定的限制，主要在于：（1）肿瘤细胞恶性程度高、病情进展快，极易发生播散和转移；（2）HCC患者多存在严重的肝硬化基础，因为肝功能失代偿而无法手术；（3）大部分肿瘤为多中心发生，很难切除完全。因此，切除率低和复发率高乃是制约手术治疗HCC患者的主要障碍。联合应用手术治疗与各种非手术治疗，多种方案的优化组合将成为综合治疗HCC患者的优先选择，提高疗效[1，2]。目前，常用的非手术治疗方法主要有肝动脉化疗栓塞（TACE）、局部消融、放射治疗、系统化疗和分子靶向治疗等。

1 TACE

TACE治疗能有效控制肝癌细胞生长，延长患者生存期，成为不能手术切除的中晚期HCC患者的首选治疗。TACE治疗的主要适应证包括：①巨块型肝癌：肿瘤占整个肝脏的比例超过70%；②多发结节型肝癌；③门静脉主干有癌栓，但未完全阻塞，或虽完全阻塞但肝动脉与门静脉之间存在代偿性侧支血管形成；④外科手术失败或术后复发；⑤肝肿瘤破裂出血和肝动脉-门脉静分流造成门静脉高压，诱发出血。TACE也被应用于不适合或者不愿意手术、局部消融治疗的小肝癌，或者作为姑息性切除术后的辅助治疗。但以下情况应禁忌应用TACE：①肝功能严重障碍（Child-Pugh C级）；②凝血功能明显障碍，不能纠正或有出血倾向；③明显的肾功能代偿不全；④门静脉主干癌栓完全阻塞，且侧支血管形成少；⑤合并活动性感染；⑥远处广泛转移；⑦肿瘤体积超过全肝70%（若肝功能正常，可采用少量分次栓塞）；⑧恶病质或多器官功能衰竭。近年来，栓塞治疗已经有了较大的改进和发展，如采用90Y-微球和药物洗脱微球（drug elution beads，DEB）介入治疗，其安全性和疗效获得肯定。在进行TACE治疗时，应重视超选择至供养肿瘤的肝动脉分支，使肿瘤栓塞更彻底，而肝功能受损较轻。TACE往往需要多次重复治疗，在每次治疗后应及时随访和评估，以决定再次治疗的时间间隔和所需的剂量。如碘油沉积满意，肿瘤组织坏死而无明显进展，可适当延长治疗间隔时间，避免过度治疗[1，3，4]。

2 局部消融治疗

局部消融治疗迅速发展，因其具有微创、安全、简便和易于多次施行的特点。常用的消融治疗方法包括瘤内无水乙醇注射（PEI）、射频消融（RFA）、微波固化（MWCT）、高强度聚焦超声（HIFU）和冷冻治疗等，主要适用于肝功能Child-Pugh A级或B级患者，无重要脏器器质性病变，无严重凝血功能障碍或出血倾向，无血管、胆管侵犯及远处转移，单个肿瘤直径小于5 cm，或结节数小于3个、最大直径小于3 cm的HCC患者。对于肿瘤直径小于3 cm的HCC,其疗效与手术切除相近。目前，不推荐对直径超过5 cm的病灶单纯施行局部消融治疗。局部消融治疗的禁忌证包括：巨大肿瘤或弥漫型肝癌；合并门脉主干至二级分支癌栓形成或肝静脉存在癌栓、邻近器官受到侵犯或有远处转移；位于肝脏脏面，其中1/3以上外裸的肿瘤；肝功能Child-Pugh C级患者，经护肝治疗无改善；治疗前1个月内有食管胃底静脉曲张破裂出血；存在不可纠正的凝血功能障碍和严重的血象异常，具有明显的出血倾向；顽固性大量腹水，恶病质；合并活动性感染、尤其是胆管系统炎症；伴有肝肾心肺和脑等重要脏器功能衰竭；意识障碍或不能配合治疗。此外，第一肝门区肿瘤也应列为相对禁忌证；肿瘤紧贴胆囊、胃肠、膈肌或突出于肝包膜为经皮穿刺路径的相对禁忌证。需要指出的是，伴有肝外转移的肝内病灶不应视为绝对禁忌，有时仍可考虑采用局部消融治疗，以控制局部病灶的快速发展[5]。

对于肿瘤直径小于2 cm的HCC，因肿瘤组织成分单一、结缔组织少，乙醇弥散完全，施行PEI的疗效可能较好，部分病例可获得根治。而对于直径超过3 cm的肝癌，则疗效较差。对于组织质地较硬、存在纤维间隔或瘤内压力增高的肝癌，注入乙醇将难以完全浸润肿瘤组织，部分乙醇可溢出瘤外，损害肝组织。大肝癌常有肿瘤包膜浸润或血管侵犯，宜与其他疗法（如TACE等）联合治疗[1]。

RFA用于治疗直径小于3 cm的肝癌，可使肿瘤达到完全坏死,亦可与TACE联合应用以扩大指证，治疗较大的肝癌，进一步改善患者预后。RFA治疗的精髓是对肿瘤整体进行精准灭活，并尽量减少正常肝组织的损伤，其前提是准确判定肿瘤浸润范围和卫星灶。应用超声造影（CEUS）技术有助于确认肿瘤的大小和形态，确定肿瘤浸润的范围，检出微小肝癌和卫星灶，为制定消融方案，灭活肿瘤组织提供可靠的参考依据。RFA治疗中晚期HCC主要存在几大难题，如大肿瘤不易整体灭活；邻近心膈面、胃肠、胆囊和肝门等外周区域的肿瘤难于确定安全范围，术后易发生并发症；侵犯邻近大血管或因肿瘤血供丰富，致热量损失（即“热沉效应”），造成肿瘤易残留和复发。对于直径超过5 cm的肿瘤，采用RFA治疗，难以获得根治性疗效；小卫星灶易被遗漏，而造成复发；RFA难以控制转移, 存在针道转移、穿刺所致周围脏器损伤及诱发肝癌破裂等并发症。此外，RFA也不适用于位于影像学检查盲区的肝癌[1，5]。

与RFA比较，MWCT在局部疗效、并发症发生率和远期生存等方面都无显著的优势。对于治疗直径小于3 cm的肝癌，常可使肿瘤组织完全坏死。对于直径超过3 cm者，则可采用多针穿刺和多点组合辐射的方法，以提高疗效。对血供丰富的肿瘤，可先凝固、阻断主要的滋养血管，再灭活肿瘤组织。但本法不适用于治疗邻近胆囊、膈肌和大血管的肿瘤[1]。

HIFU是一种体外非侵入性适形治疗肿瘤的新技术，因其聚焦区域小，在治疗肿瘤时需反复多次进行。超声探测肝脏肿瘤存在盲区问题。由于肋骨和胃肠等空腔脏器对高强度超声的吸收和反射，使治疗入路选择受到限制，且可能造成创伤。目前认为，HIFU可作为TACE后进行补充或姑息治疗手段[5]。

冷冻治疗肝癌简便而安全，可有效保存足够的肝组织，对邻近大血管损伤较小，且因可诱发机体的免疫反应，可提高抗肿瘤效果。近年发展的氩氦靶向治疗系统（氩氦刀），可在超声或CT引导下经皮穿刺至肝癌，最大限度地摧毁肿瘤组织。主要治疗指证包括直径超过3 cm、无严重心、肺和肝功能障碍、无明显出血倾向、无大量胸腹水或广泛肿瘤转移或肿瘤未累及肝门或下腔静脉的肿瘤结节。

3 放射治疗

对于因肝功能差或重要解剖部位附近而不能手术切除的局限性肿瘤（主要位于右肝），给予放射治疗在部分病例可获得根治。对肿瘤较大或发生转移者，放射治疗也有一定的姑息疗效。对病情较重者，放射治疗可用以缓解症状，如肝门区肿瘤或压迫胆管所致的阻塞性黄疸、骨转移引起的剧痛等，在放射治疗后均可获得一定的缓解。常规外放射治疗肿瘤的靶向性较差，肝组织难以耐受大剂量放射，肝硬化患者对放射的耐受性更低。采用调强适形放疗和立体定向放疗等精确放疗技术能较安全地提高肝肿瘤内的放射剂量，尽量减少正常肝实质和周围组织的受损。直接将放射性粒子植入肿瘤组织和相关的淋巴系统，其低能射线可持续抑制或杀灭进入活跃期的肿瘤细胞。以对肝癌有亲和力的抗体或非抗体作为载体，与放射性核素构成交联物进行内放射治疗，因特异性好，直指肿瘤，可较多杀伤肿瘤而较少损害正常肝组织[1，3]。

4 化学药物治疗

对于不能行手术切除和手术后的中期HCC病人，作为姑息治疗，可以选择化疗。在行TACE时，经肝动脉插管给予化疗最常用。全身系统化疗主要适用于伴有肝外转移的晚期HCC患者；弥漫性肝癌；不适合手术切除、局部消融和TACE治疗后的局部病变或局部治疗失败后的进展性肿瘤；合并门静脉主干和（或）下腔静脉出现癌栓。对于肝功能无显著异常的晚期HCC患者，系统化疗优于对症支持治疗，因其可减轻肿瘤负荷、改善相关症状、提高生活质量，还可能延长生存时间。近年来，相继问世的新一代细胞毒性药物推动了肝癌系统化疗的临床研究。含奥沙利铂（乐沙定）、氟尿嘧啶和甲酰四氢叶酸的FOLFOX4治疗方案已经我国食品药品监督管理局批准，用于治疗不能手术切除的晚期和伴有远处转移的HCC，成为晚期HCC治疗新的方案[1]。

5 分子靶向治疗

在HCC组织中存在多种基因突变、新生血管增生和信号传导通路异常，在HCC的发生发展进程中起重要作用，因而是HCC治疗的潜在分子靶点。分子靶向药物对于控制HCC肿瘤增殖、预防和延缓复发转移及提高患者生活质量等方面具有独特的优势，因而受到高度关注和重视。欧美和亚太地区的多中心Ⅲ期临床研究，以充分的循证医学证据证实索拉非尼在不同人种、不同地域、不同肝病背景、不同病期、不同程度血管浸润和远处转移的HCC患者中均能延缓HCC的进展，延长晚期患者的生存期，且安全性较好。索拉非尼已获准用于治疗不能手术切除和远处转移的HCC。目前正在进一步探索索拉非尼与其他抗肿瘤治疗的联合应用，包括与其他分子靶向药物或化疗药物的联合治疗、与TACE的联合治疗及根治性治疗（肝切除术或局部消融术）后辅助治疗，预防复发等。除了索拉非尼，其他分子靶向药物治疗HCC的临床研究也正在进行，并取得初步的疗效，有望为肝癌患者带来新的希望[4，6]。

6 中医药治疗

根据患者的全身特点进行辨证论治，中医药主要适用于肝癌的辅助治疗，可能有助于减轻放、化疗的毒性，改善临床症状，提高生活质量，并可能延长生存期。中医药治疗的副反应相对较小，因改善症状较明显，可使病情发展减慢，在少数患者可使肿瘤缩小或带瘤较长期地生存。我国食品药品监督管理局曾批准多种现代中药制剂用于治疗肝癌，但存在的问题是缺乏循证医学证据，规范性和可重复性差。目前正在进行中药治疗原发性肝癌的大规模多中心随机对照研究，有望获得更有价值的结果[3]。

7 抗病毒治疗

肝癌的治疗必须同时关注基础肝病的治疗。应注意检测乙型肝炎病毒（HBV）和/或丙型肝炎病毒（HCV）核酸载量，针对患者的具体情况选用核苷（酸）类似物或干扰素，制订合理的治疗方案，及时采取有效的抗病毒治疗，抑制HBV/HCV的复制和再激活，有助于改善肝功能，减少根治性治疗后的复发，控制肝癌的发生和病情进展[7]。

综上所述，涉及HCC的治疗方法众多，非手术治疗具有手术治疗不可替代的重要作用。依据循证医学证据，针对患者的具体病情制定最合适的首选和综合治疗方案，科学合理地应用各种非手术治疗方法，对提高肝癌的总体疗效和改善患者的预后具有至关重要的意义[2]。

[1]中华人民共和国卫生部[卫办医政改（2011）121号.原发性肝癌诊疗规范（2011版）摘要.中华肝脏病杂志，2012，20（6）: 419-426.

[2]叶胜龙：重视原发性肝癌的多学科综合治疗.中华肝脏病杂志，2013，21（5）：321-323.

[3]中国抗癌协会肝癌专业委员会，中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会，中华医学会肝病学分会肝癌学组.原发性肝癌规范化诊治专家共识.中华肝脏病杂志，2009，17（6）:403-410.

[4]Park JW，Amarapurkar D，Chao Y，et al.Consensus recommendations and review by an international expert panel on interventions in hepatocellular carcinoma（EPOIHCC）.Liver Int，2013，33（3）:327-337.

[5]中国抗癌协会肝癌专业委员会，中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会，中华医学会肝病学分会肝癌学组.肝癌局部消融治疗规范的专家共识.中华肝脏病杂志，2011，19（4）: 257-259.

[6]Shen YC，Lin ZZ，Hsu CH，et al.Clinical trials in hepatocellular carcinoma:an update.Liver Cancer，2013，2（3-4）: 345-364.

[7]中华医学会肝病学分会肝癌学组：HBV/HCV相关性肝细胞癌抗病毒治疗专家建议.中华肝脏病杂志，2013，21（2）:96-100.

（收稿：2014-03-10）

（校对：陈从新）

Nonsurgical treatment of patients with hepatocellular carcinoma

Ye Shenglong

Hepatocellular carcinoma；Nonsurgical；Treatment

’s address】Institute of Liver Cancer，Zhongshan Hospital，Fudan University，Shanghai 200032 E-mail: slye@shmu.edu.cn

10.3969/j.issn.1672-5069.2014.03.001

国家“十二五”科技重大专项（2012ZX10002-016）

200032 上海市复旦大学中山医院肝肿瘤内科/肝癌研究所

叶胜龙，男，医学博士，教授，博士生导师。主要从事肝脏肿瘤的基础与临床研究。E-mail: slye@shmu.edu.cn