血管激素睾酮与心血管疾病

杨浩

几十年来，睾酮已被医学界认为在前列腺癌和心血管疾病的发展中发挥作用，然而其潜在的心血管治疗作用却普遍被忽视。大量有关前列腺癌患者在抗雄性激素疗法(ADT)中获益，男性运动员因滥用类固醇药物突发心脏性猝死的临床报道，使得睾酮激素被整个医学界误解［1］。最新研究为睾酮平反，雄性激素非但不会增加心血管疾病的发病率，恰恰相反它具有血管保护作用。

动脉粥样硬化是一种机制复杂的血管内皮功能障碍性疾病，其特征是炎症因子和脂质聚集在血管壁的内膜层，随着脂质沉积最终可导致动脉狭窄，血流速度减慢和血压升高，血管内皮功能进一步受到破坏。如果减少血管扩张反应，增强血管收缩，限制冠脉血流动力，则会导致血管痉挛，使原本病变血管管腔更加狭窄，加重临床症状，发作持续时间也会延长。

血脂异常、2型糖尿病和肥胖等心血管危险因素都会损伤血管壁，使老化的血管失去自我保护作用，在主动脉和主要的大动脉中都存在这种顺应性的改变［2］。血管丧失顺应性是心血管风险的决定因素，并促进动脉粥样硬化的发展。睾酮水平逐步下降、男性衰老、血管反应性减低和血管炎症都与老化本身有关［3］。

大多数流行病学研究发现睾酮水平与男性冠心病发病率呈高度负相关，且与年龄无关。有人口学研究结果表明，全因死亡率和心血管死亡率的增加与低睾酮水平相关。现在有些证据甚至表明，睾丸激素水平低，应被视为一个独立的心血管疾病的危险因子。事实上，低睾酮水平和血管疾病之间的关系的因果关系目前并不清楚，Araujo等［4］提出低睾酮水平只是健康状况不佳的一个预警信号。最近一项以瑞典老年男性为对象的前瞻性研究，通过5年的随访观察，内源性睾酮水平可作为预测致死性和非致死性心血管事件的因子。这进一步表明睾酮是心血管疾病的保护性激素，中老年男性的高睾酮激素水平预示心血管事件发生率降低。

ADT治疗前列腺癌增加冠心病、糖尿病和心血管死亡风险。美国心脏协会的科学顾问 Levine等［5］指出这一理论强有力证实睾酮具有抗动脉粥样硬化作用。最近的一项荟萃分析中，超过4000名接受ADT治疗的前列腺癌患者，随机分成8组，Nguyen等［6］发现使用雄性激素并未增加心血管疾病死亡的风险。但这些实验的设计存在一些缺陷，并未按照患者是否存在心血管合并症而进行分层，且接受ADT治疗持续时间较短，研究目的并非揭示ADT与心血管疾病死亡率的关系。睾酮替代疗法(TRT)即补充睾酮实现正常的生理睾酮浓度，已被证明可以减少中央型肥胖和胰岛素抵抗，改善脂质代谢(特别是降胆固醇)、凝血及血管功能障碍。睾酮产生这些效应的确切机制仍然未知。有一些研究报道结果具有争议性，目前缺少长期随访观察的安慰剂对照试验。事实上，最终证实睾酮和心血管疾病发病率、死亡率因果关系的办法是进行5年的临床试验。许多动物研究支持睾酮具有抗动脉粥样硬化作用，通过阉割加速主动脉斑块积聚的方法可以建立动脉粥样硬化模型［7］。在这些动物中，补充睾酮显著减少血小板聚集，表明了睾酮在形成动脉粥样硬化中的直接作用。

1 睾酮与血管功能

已经证实男性的睾酮水平和高血压之间呈负相关。在巴尔的摩纵向老龄化研究中，通过评估颈总动脉的收缩期和舒张末期直径以及肱动脉血压，证明血清睾酮水平是一个独立的、负向预测动脉僵硬度的指标［8］。在调整了其他危险因素，包括年龄、脉压、空腹血糖、体质量指数和总胆固醇后，这种联系依然存在。同样，在对老年男性横断面回顾性研究中发现，游离血清睾酮水平与血管硬化度呈负相关［9］。进一步的研究证明接受ADT治疗的前列腺癌患者，可以测量脉搏波的速度作为3月内血管僵硬程度的指标。睾丸激素水平低会导致男性勃起功能障碍(ED)，这可能与阴茎动脉血流受损、血管反应性下降有关。众所周知，ED和心血管疾病密切相关。ED可以是动脉粥样硬化的首发临床表现，可以预测血管事件发生的可能。这些证据表明，低于正常水平的睾酮对血管动力学及血管的反应性有负性作用。

最早应用睾酮治疗男性冠心病可以追溯到20世纪40年代，有报道睾酮不仅可以改善男性患者心绞痛症状，对于下肢动脉血管病变引起的间歇性跛行也颇有益处［10］。之后大多数临床试验也得到相似的结论，睾酮可以增加冠脉血流量，改善心绞痛、ED症状。基于这些结果，人们推论睾酮可能是通过直接扩张血管而产生效应。

1977年进行了一项为期3月的随机双盲对照试验［11］，接受睾酮治疗的男性冠心病患者入选病例组，每周注射治疗剂量的环戊丙酸睾酮以维持正常血清睾酮水平(3月内总睾酮增加至5.2 nmol/L)，治疗4～8周后，这些病人心电图ST段改变(抬高或压低)的总和发生降低。研究显示同安慰剂组相比，病例组患者进行活动平板运动试验后，ST段压低1 mm所需的时间明显长于安慰剂组。Mathur等［12］证实，这一效应尤其在雄激素减少者更加明显，长期接受激素治疗，获益更多。

在一项研究中，研究者向男性冠心病患者冠脉血流内注射高浓度睾酮，使得运动引起心肌缺血所需的时间增加，这一结果使得睾酮治疗心肌缺血的急性效应得以证实［13］。

1.1 对离体血管的作用 Malkin等［14］的研究发现，在离体皮下阻力动脉试验中，相对于治疗过的患者，男性雄激素缺乏的患者大剂量的睾丸激素治疗3月后增加对去甲肾上腺素的血管收缩反应，并降低乙酰胆碱和硝普钠扩张反应。

Ceballos等［15］将离体的雄性大鼠冠状动脉暴露于生理浓度的睾酮中，显现出减弱腺苷诱导的血管扩张作用。同样，Teoh 等［16］报道，在离体猪冠状动脉环中生理水平的睾酮可以强化由内皮素-1、5-羟色胺、U46619和氯化钾诱导的缩血管反应。然而在这项离体试验研究中，未进行性别选择，因此无法知晓睾酮的缩血管反应是否是性别依赖的。

1.2 睾酮作用的血管机制 确切的睾酮调节血管反应性的细胞和分子机制尚不完全清楚。多数实验性动物研究表明，睾酮作用于非依赖于内皮的各种血管床，包括冠状动脉、肠系膜动脉、髂动脉、肾动脉和股动脉，通过快速的非基因组机制诱导血管舒张作用［17］。相比之下，其他研究表明，在内皮剥脱的大鼠肠系膜动脉，睾酮介导的血管舒张反应明显抑制;在采用内皮剥脱的离体人肺动脉所做的实验中，睾酮引起血管舒张的功能敏感性亦降低［18］。内皮细胞在睾酮诱导的血管舒张中的作用差异，可能与研究设计中的各种差异有关:睾酮浓度不同、急性或慢性接触，血管床以及预收缩剂的不同均影响实验的结果。

1.3 离子通道的调节 有几项研究阐述了睾酮潜在扩张血管作用的关键机制，睾酮影响平滑肌细胞离子通道的功能，使钾离子通道开放和(或)钙离子通道失活。在用5-羟色胺或组胺或氯化钾预收缩的人类脐动脉，睾酮的扩血管作用部分由电压敏感的钾通道和钙离子激活的钾通道的激活来介导［19］。这项研究支持早年的动物研究结论，在大鼠肠系膜动脉床、兔冠状动脉和大鼠主动脉中，睾酮诱导的血管舒张作用主要是通过钾离子通道介导。

1.4 一氧化氮(NO) 除了证据充分的离子通道调节，睾酮也可以通过NO的释放来影响内皮细胞的功能。睾酮通过芳香酶直接代谢为雌二醇，而芳香酶可以刺激NO释放。NO由血管内皮细胞释放，可以由一氧化氮合酶合成，是一种强效的血管扩张剂。在其他组织中，NO诱导的血管舒张往往是高血压和心绞痛的治疗靶点［20］。

2 睾酮和血管炎症

现在普遍认为，动脉粥样硬化是一种慢性炎症病理过程。雄激素的抗炎机制很早就已经被认识，但是一直没有证据表明性激素和炎症标志物二者之间的一致性。观察性研究结果表明，在冠心病、2型糖尿病和(或)性腺功能减退患者中，一些促炎症细胞因子［包括白细胞介素(IL)-1β，IL-6，肿瘤坏死因子 α(TNF-α)，高敏 CRP］和血清睾酮水平呈负相关。此外，Nettleship等［21］发现循环 IL-1β 和动脉粥样硬化的负荷水平之间的关联，并发现高浓度IL-1β的患者其内源性睾酮水平也较低。此外，有报道显示，TRT可以降低男性冠心病合并性腺机能减退的患者TNFα和提高循环中的抗炎物质消炎IL 10。研究表明，将性腺功能减退的男性使用睾酮治疗30周至体内睾酮水平正常化后，与安慰剂组相比，循环CRP、IL1β和TNFα显著减少，IL-6也有降低的趋势［22］。

3 睾酮和心血管安全

自1939年以来TRT就一直作为治疗男性性腺功能低下的方法，然而，很多对临床试验进行的系统性Meta分析表明，目前并没有发现TRT增加不良心血管事件或死亡风险的依据。用来探讨TRT对老年男性无力感影响的 TOM研究［23］，由于心血管事件风险在接受睾酮治疗(100 mg/d)患者中的增加而提前终止。类似的一项试验采用了传统的睾酮剂量(50 mg/d)治疗老年男性无力症，结果发现在治疗组和安慰剂组之间心血管事件没有任何差异。目前，有关导致睾酮治疗患者心血管事件风险增加的可能性机制尚存许多未知领域。

4 小结

睾酮对人体血管功能的影响是一个复杂的过程，可能依赖于基础雄激素水平和(或)疾病状态。虽然目前仍不甚明确，但大多数研究表明，睾酮可能通过内皮依赖性和非依赖性机制，在生理和超生理浓度下作用于各级血管床，显示出急性和慢性血管扩张作用。此外，睾丸激素也可能长期调节血管对其他血管活性药物的反应性，恢复睾酮缺乏男性患者的血管功能。

我们需要认识到，临床研究的结果并不总是符合试验预期，甚至与临床经验相悖。因此，我们需要谨慎对待研究结果，并分析研究中可能出现的偏差。本文讨论的一些体外研究结果是矛盾的，这可能是由于不同的实验条件导致。然而，当前的科学文献首先支持的是睾酮是一种影响血管活性的激素;其次，睾酮具有抗动脉粥样硬化作用，特别是对动脉管壁和循环池上的脂质沉积和炎症有作用。通过长达1年的对缺血性心脏病、心力衰竭和某些心血管疾病的风险因素的临床研究已经证实了这一点。但是如果想要探究睾酮作为一种血管激素，是否具有治疗潜能，需要有进一步大规模随机的安慰剂对照试验去论证。睾酮能否减少心血管事件的发生率、病死率，以及对于血管保护机制，仍需要进一步研究。

［1］Sullivan ML，Martinez CM，Gennis P，et al.The cardiac toxicity of anabolic steroids［J］.Prog Cardiovasc Dis，1998，41(1):1-15.

［2］Franklin SS，Gustin W 4th，Wong ND，et al.Hemodynamic patterns of age-related changes in blood pressure. The Framingham Heart Study［J］. Circulation，1997，96(1):308-315.

［3］English KM，Jones RD，Jones TH，et al.Aging reduces the responsiveness of coronary arteries from male Wistar rats to the vasodilatory action of testosterone［J］.Clin Sci(Lond)，2000，99(1):77-82.

［4］Araujo AB，Dixon JM，Suarez EA，et al.Clinical review:Endogenous testosterone and mortality in men:a systematic review and meta-analysis［J］.J Clin Endocrinol Metab，2011，96(10):3007-3019.

［5］Levine GN，D'Amico AV，Berger P，et al.Androgen-deprivation therapy in prostate cancer and cardiovascular risk:a science advisory from the A-merican Heart Association，American Cancer Society and American Urological Association:endorsed by the A-merican Society for Radiation Oncology［J］.Circulation，2010，121(6):833-840.

［6］Nguyen PL，Je Y，Schutz FA，et al.Association of androgen deprivation therapy with cardiovascular death in patients with prostate cancer:a meta-analysisofrandomized trials［J］.JAMA，2011，306(21):2359-2366.

［7］Bourghardt J，Wilhelmson AS，Alexanderson C，et al. Androgen receptor-dependent and independent atheroprotection by testosteronein male mice ［J］. Endocrinology，2010，151(11):5428-5437.

［8］Hougaku H，Fleg JL，Najjar SS，et al.Relationship between androgenic hormones and arterial stiffness，based on longitudinal hormone measurements［J］.Am J Physiol EndocrinolMetab， 2006， 290(2):E234-E242.

［9］Dockery F，Bulpitt CJ，Donaldson M，et al.The relationship between androgens and arterial stiffness in older men［J］.J Am Geriatr Soc，2003，51(11):1627-1632.

［10］Lesser MA.Testosterone propionate therapy in one hundred cases of angina pectoris［J］.J Clin Endocrinol Metab，1946，6:549-557.

［11］Jaffe MD.Effect of testosterone cypionate on postexercise ST segment depression［J］.Br Heart J，1977，39(11):1217-1222.

［12］Mathur A，Malkin C，Saeed B，et al.Long-term benefits of testosterone replacement therapy on angina threshold and atheroma in men［J］.Eur J Endocrinol，2009，161(3):443-449.

［13］Rosano GM，Leonardo F，Pagnotta P，et al.Acute anti-ischemic effect of testosterone in men with coronary artery disease ［J］. Circulation，1999，99(13):1666-1670.

［14］Malkin CJ，Pugh PJ，Jones RD，et al.The effect of testosterone replacement on endogenous inflammatory cytokines and lipid profiles in hypogonadal men［J］.J Clin Endocrinol Metab，2004，89(7):3313-3318.

［15］Ceballos G，Figueroa L，Rubio I，et al.Acute and nongenomic effects of testosterone on isolated and perfused rat heart［J］. J Cardiovasc Pharmacol，1999，33(5):691-697.

［16］Teoh H，Quan A，Man RY.Acute impairment of relaxation by low levels of testosterone in porcine coronary arteries［J］.Cardiovasc Res，2000，45(4):1010-1018.

［17］Jones RD，Pugh PJ，Hall J，et al.Altered circulating hormone levels，endothelial function and vascular reactivity in the testicular feminised mouse［J］.Eur J Endocrinol，2003，148(1):111-120.

［18］Tep-areenan P，Kendall DA，Randall MD. Testosterone-induced vasorelaxation in the rat mesenteric arterial bed is mediated predominantly via potassium channels［J］.Br J Pharmacol，2002，135(3):735-740.

［19］Jones RD，Pugh PJ，Jones TH，et al.The vasodilatory action of testosterone:a potassium-channel opening or acalcium antagonisticaction?［J］.Br J Pharmacol，2003，138(5):733-744.

［20］Miller MR，Megson IL.Recent developmentsin nitric oxide donor drugs［J］.Br J Pharmacol，2007，151(3):305-321.

［21］Nettleship JE，Pugh PJ，Channer KS，et al. Inverse relationship between serum levels of interleukin-1band testosterone in men with stable coronary artery disease［J］.Horm Metab Res，2007，39(5):366-371.

［22］Kalinchenko SY， Tishova YA，Mskhalaya GJ，et al.Effects of testosterone supplementation on markers of the metabolic syndrome and inflammation in hypogonadal men with the metabolic syndrome:the doubleblinded placebo-controlled Moscow study［J］.Clin Endocrinol(Oxf)，2010，73(5):602-612.

［23］Weikert C，Pischon T，Weikert S.Adverse events associated with testosterone administration［J］.N Engl J Med，2010，363(19):1865.