雄激素水平与老年男性认知功能的关系研究

梁兴伦 陈缵珅

雄激素水平与老年男性认知功能的关系研究

梁兴伦 陈缵珅

梁兴伦 教授

随着人体的衰老，老年男性的雄激素水平总体会呈现降低趋势，一般认为，这会对其生殖功能、性功能、情绪、骨骼肌肉等产生负面影响。在过去10年里，人们又认识到男性雄激素水平和脑部功能、神经系统疾病存在联系，这包括雄激素与认知功能、记忆、老年痴呆等的关系，并且已有一些小样本的随机对照研究证实。现将有关研究加以总结。

1 雄激素的代谢过程和效能

体内的雄激素主要是睾酮（testosterone）和双氢睾酮（di⁃hydrotestosterone，DHT），其前身物是脱氢表雄酮（dehydroepiandros⁃terone，DHEA）和脱氢表雄酮硫酸酯（dehydroepiandrosterone sulfate，DHEA⁃S）。

睾丸是体内合成睾酮的主要器官，约95%睾酮由睾丸间质细胞生成，肾上腺皮质也可分泌部分睾酮。睾丸间质细胞每天大约合成睾酮5000～7000μg、DHT 15μg、雌二醇（estrodiol，E2）6μg。每天睾酮在外周组织经5α⁃还原酶作用转化为DHT约为300μg；睾酮经芳香化酶作用转化为E2约为39μg／d。

睾丸间质细胞合成和分泌睾酮主要受下丘脑⁃垂体⁃性腺内分泌轴调控。睾酮合成需要血浆促黄体生成素与间质细胞细胞膜黄体生成素受体结合，激活腺苷酸环化酶，使三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）转化成环磷酸腺苷（cyclic adenosine 3′，5′⁃monophosphate，cAMP），激活蛋白激酶A（protein kinases⁃A，PKA），并通过一系列酶联反应调节胆固醇进入胞浆内，最后在线粒体和滑面内质网内，在细胞色素P450、类固醇合成快速调节蛋白（steroidogenic acute regulatory protein，StAR）等各种酶作用下，完成生物转化。

睾酮进人靶细胞内直接或转化为DHT后与雄激素受体结合，发挥其生理效能。雄激素受体（androgen receptor，AR）属核受体家族，编码AR的基因位于X染色体q11⁃12区带，含有8个外显子和7个内含子。人类ARcDNA已被克隆，有两个不同的配体，能被睾酮和DHT激活。AR对DHT的亲和力比睾酮强数倍，DHT⁃受体复合物更为稳定，导致DHT的作用比睾酮强2倍；AR与DHEA、雄烯二酮等亲和力弱［1］。

正常男性血浆中游离睾酮（free testosterone，FT）占总睾酮（total testosterone，TT）的2%，44%的睾酮与血清性激素结合球蛋白（sex hormone⁃binding globulin，SH⁃BG）结合，54%的睾酮与白蛋白结合。白蛋白结合睾酮的半离解时间＜1 s，SHBG结合睾酮为22 s。FT和白蛋白结合睾酮能够穿透毛细血管称为生物活性睾酮，SHBG结合睾酮几乎没有生物活性。

睾酮通过血液循环几乎分布于机体所有器官组织中，如前列腺、精囊、睾丸、脑、肾脏、脾脏、心脏等，在靶细胞与相应受体结合产生生物效应。睾酮的生理作用包括：（1）影响胚胎发育，促进男性附性器官的生长发育，睾酮能刺激前列腺、阴茎、阴囊、尿道球腺等附性器官的生长发育；（2）刺激生殖器官的生长和副性征的出现，睾酮能刺激并维持男性副性征，还能产生并维持正常的性欲；（3）维持生精作用，睾酮自间质细胞分泌后，可透过基膜进入曲细精管，与生精细胞的相应受体结合，促进精子生成；（4）影响代谢，睾酮可促进蛋白质合成，特别是肌肉、骨骼内的蛋白质合成；影响水、盐代谢，有利于水、钠在体内的保留；使骨中钙、磷沉积增加；（5）睾酮能刺激红细胞的生成，使体内红细胞增多。

睾酮主要在肝脏内糖基化后排出，其余以活性形式直接排除。血浆中睾酮的半衰期只有12 min，低于激素结合蛋白的半衰期。

DHEA是由肾上腺皮质分泌的一种激素，已被证明有抗糖皮质激素的作用，可能对糖尿病、癌症、老化和自身免疫性疾病有保护作用［2］。

2 老年男性雄激素水平的变化及对机体的影响

健康老年男性中，不同个体之间雄激素水平的变化不尽相同，有的人虽然年龄增长了，但是雄激素水平并不发生明显变化。然而大部分老年男性睾酮水平和FT水平均值下降，DHEA也下降，促黄体激素（luteinizing hormone，LH）、促卵泡激素（follicle⁃stimulating hormone，FSH）水平上升。

与女性绝经期后雌激素水平明显下降不同，正常老年男性雄激素水平下降相对缓慢。我国成年男性雄激素水平流行病学调查结果显示，50～60岁组与20～30岁组比较，FT和TT水平分别下降13.6%和5.1%，而SHBG、FSH和LH水平分别上升36.2%、94.2%和41.8%；＞70岁组与20～30岁组比较，FT和TT水平分别下降31.8%和6.6%，而SHBG、FSH和LH水平分别上升59.6%、300.8%和122.4%［3］。另有学者在我国北京、上海、西安和重庆等4个城市调查了1080名20～70岁的健康男子，发现血清FT水平在40岁以后逐渐下降，60岁以后下降23%［4］。

大多数研究证实，随着年龄的增长，健康成年男性睾酮总浓度均逐渐降低，并从45～50岁开始明显，FT水平每年降低1.2%，白蛋白结合形式的睾酮每年降低1.0%，而SHBG却以每年1.2%的速度增加。上述效应的综合作用虽导致血清TT水平以每年0.4%的速度缓慢下降，但SHBG结合的睾酮量增加，可导致FT指数（free testosterone index，FTI，TT与SHBG之间的比值）显著降低，和无生物活性睾酮水平的显著增加，睾酮分泌的昼夜节律丧失，睾酮代谢物5α⁃、3α⁃雄烷二醇也明显降低［5］。老年人睾酮节律性分泌，早晨最大分泌量降低。

40～70岁男性人群中，血清黄体生成素与FSH基础水平轻微升高，之后急剧下降，黄体生成素释放频率亦降低。较低的睾酮及较高SHBG水平可加强雌激素对靶器官作用，其可能为老年人乳腺增生症的原因。辛钟成等［6］利用基因芯片技术分离青年人和老年人睾丸组织基因差异表达，发现83个下调基因和34个上调基因，其中参与雄激素合成过程的ATP50、CoxVlls、NADPH脱氢酶等呼吸链相关基因在老年睾丸组织中表达差异有显著性。睾酮水平下降并不仅仅是睾丸功能减退，也是间质细胞数量发生改变的结果，还与下丘脑⁃垂体⁃性腺轴功能障碍有关［7］。老年男性雄激素缺乏往往是原发性和继发性因素同时存在的结果。此外，衰老使雄激素受体的敏感性和受体水平出现下调，这些可能影响到雄激素作用的发挥［8］。

由于睾酮水平降低或靶器官对睾酮敏感性降低而出现的临床综合征目前定义为老年男性雄激素部分缺乏（partial androgen deficiency in aging male，PADAM），包括脑活动能力下降、骨质疏松、肌力下降、身体肌肉和脂肪分布变化、体毛减少、造血功能减退、性功能障碍、记忆力减退和总体健康感觉减退等，一般出现在＞50岁，显著影响老年人身心健康，降低生活质量［9］。PADAM可能的病因包括：雄激素水平下降、雄激素受体异常；过度肥胖；吸烟、酗酒等不良生活方式影响；某些疾病和药物的影响。

3 老年男性雄激素水平下降与其认知功能障碍的相关性研究

我国有学者研究发现男性老年性痴呆（Alzheimer disease，AD）诊断与FTI呈负相关，FTI的增加与AD减少的危险相关。在发展为AD的患者中FT浓度降低，且这种差异出现在AD诊断之前。垂体促性腺激素可对性激素水平进行调节，AD患者伴有继发的性腺功能减退症。认知损伤的老年男性TT下降会加重病情变化，对老年男性睾酮缺乏者与认知损伤者的病例对照研究发现TT缺乏者患AD的危险性增加。睾酮与认知能力之间的研究主要集中在空间认知能力的改变与睾酮之间的关系上。空间认知能力指空间注意力、视觉观察力、物体鉴别力和视觉记忆力，睾酮与认知能力之间关系的研究受许多因素的影响，其间似乎存在一种线性关系［10］。

桂雅星等［11］的研究通过纳入老年男性87例，按简易智能量表（mini⁃mental state examination，MMSE）评分分为认知功能障碍组和认知功能正常组，分析认知功能障碍组患者睾酮水平与几项常见认知功能的关系。结果提示2组间睾酮水平差异有统计学意义，睾酮水平主要与空间、注意力等认知功能相关。Barrett⁃Connor等［12］一项队列研究，纳入了547名居住在加利福尼亚的老年人，测定血清TT、生物活性睾酮、E2水平，同时进行12个标准神经心理学测试，根据年龄、受教育程度进行校正后，结果显示血清E2水平较高的男性MMSE、常识⁃记忆力⁃注意力测试（blessed in⁃formation memory concentration， BIMC）得分较低，血清TT、生物活性睾酮水平较高的男性BIMC、选择性回忆测试得分较高，研究结果显示在老年男性人群中，低E2和高睾酮水平在预测几项认知功能测试包括记忆功能中的表现更好。但是此研究未根据体质量进行校正，没有平行研究肥胖老年人是否有更高的患痴呆症的发病率。而肥胖的人往往有更高水平的雌激素、外周组织中睾酮转换更活跃，此外，此项研究设计并不能证明因果关系。Carlson等［13］在男性和女性的老年痴呆症患者中研究DHEA⁃S水平和记忆之间的关系，使用Rivermead行为记忆测验量表，结果显示DHEA⁃S激素水平较高的患者图片名称记忆、数字广度和MMSE量表得分较高。Yanase等［14］发现AD或脑血管病导致的痴呆患者DHEA和DHEA⁃S水平降低。Kalmijn等［15］基于对189名健康受试者的社区研究显示DHEA⁃S和认知功能减退之间存在负相关。Hogervorst等［16］报道男性AD患者血清睾酮及DHEA比正常男性明显降低，认为睾酮在调节男性认知功能、减少AD危险性起了重要的作用。

4 老年男性雄激素治疗对其认知功能的影响

Robert等［17］的综述显示在部分性腺功能减退患者，睾酮替代疗法改善其认知功能；在性腺功能正常的男性患者，睾酮对认知功能亦有一定的改善。一些试验表明，DHEA降低可能有助于AD的发生。一项纳入18位男子的睾酮替代疗法对认知功能影响的单盲试验结果显示：5例患者睾酮替代治疗9月后，睾酮水平升高，画钟能力测验（clock drawing task，CDT）有所提高（P＜0.05）。研究显示睾酮确实可以提高中老年男性认知功能，包括轻至中度痴呆患者的视觉空间技能，并认为这可能是由于睾酮参与了神经递质的调节。

Lu等［18］设计了一项为期24周的随机、双盲、安慰剂对照、平行分组的研究，16例AD男性患者和22例健康男性对照者分别接受睾酮和安慰剂治疗，结果表明对AD患者而言，睾酮治疗组的生活质量量表的评分改善程度更大。另有报道经过睾酮补充治疗后，健康老年男性空间认知功能、空间言语记忆功能均有改善［19⁃21］。一项60例健康老年男性雄激素治疗研究发现，伴有E2增高者言辞记忆改善，而空间记忆的改善则发生在无E2增高时，由此说明雄激素影响认知功能并非经由雌激素介导［22］。

有学者观察了雄激素阻断实验对认知功能的影响。Cherrier等［23］报道了19例52～76岁接受间歇性雄激素阻断治疗的前列腺癌患者认知功能的变化，并选择15例社区正常老年人对照。结果显示，雄激素阻断剂在使前列腺特异性抗原和TT降低的同时，出现空间旋转测验成绩的减退，但词语和空间记忆、执行功能、语言功能无变化，且有一项词语记忆的成绩得到提高，其效应持续到治疗结束以后。说明雄激素阻断治疗对词语记忆有益，但对空间能力有损伤，进一步提示睾酮对认知功能的作用具有选择性。

对于雄激素补充治疗对认知功能的影响，也有学者的研究并未证实上述发现。Wolf等［24］的研究纳入40位老年男性，给予2周DHEA替代治疗（50 mg／d），随后2周洗脱期和2周安慰剂期，任何的认知测试评分都没有明显改善。Sih等［25］报道对于性腺功能减退的老年男性，睾酮替代治疗12月后对记忆、复述、言语流畅性等测试结果没有影响，但是此研究没有涉及空间认知功能。

临床研究也有学者提出了不同的意见：Carlson等［26］研究认为，DHEA⁃S没有起到预防健康的老年男性和女性陈述性记忆下降的作用。Maffat等［27］更是通过长达31年的Baltimore纵向随访衰老研究，纳入883个社区男性，结果显示对于健康老年人的认知能力下降，内源性DHEA⁃S下降是独立因素，不支持内源性DHEA⁃S下降与老年人的认知功能减退有关这一假设。

5 雄激素水平与认知功能关系的实验研究

雄激素在神经退行性变化中可有保护作用已经在动物实验中得到证实。Rosario等［28］通过对大鼠的研究发现雄激素缺乏可加速AD的进展，DHT治疗可对抗AD的发展。Pan等［29］研究发现，去势雄鼠快兴奋性突触后电位受到抑制，配对脉冲易化增强，这种变化在雄激素注射12周后逆转。大鼠的大脑中动脉结扎（MCAO）术后4周，雄激素替代组与对照组相比功能改善明显较早，提示雄激素可能通过扩张脑动脉、改善脑供血而起到防治老年性痴呆，改善认知功能的作用。

6 雄激素水平对认知功能影响的机制探讨

雄激素可以通过多种途径影响记忆功能，首先海马是空间技能和陈述性的记忆基础，共同表达有雌雄激素受体，因此睾酮即可通过雄激素的直接途径，继而通过雌激素的间接途径发挥其生物学效用，还可与细胞表面特殊的递质受体、离子通道和离子泵相结合的非基因组途径，迅速兴奋海马锥形细胞等，调节细胞功能状态［30］。雄激素剥夺导致啮齿类动物和非人类灵长类动物海马突触明显下降，增加人类和啮齿类动物淀粉沉积，导致啮齿类动物额叶前部皮层神经传导改变，进而影响相关认知功能［31］。Ma⁃cLusky等［22］研究表明雄激素水平可影响锥体细胞特别是锥体细胞正常棘突数目。Naghdi等［32］研究发现，性腺切除术可选择性减少海马及前扣带回的乙酰胆碱，并且调节扣带回区的多巴胺神经支配，而不影响其他区域。李宏军等［33］研究发现睾酮可减少神经元分泌β⁃淀粉样肽，还兼有神经营养和神经保护功能。Smith等［34］研究发现雄激素及其代谢物DHEA能增加神经元的兴奋，通过拮抗γ⁃氨基丁酸改善认知，此外还能调节5⁃羟色胺水平，促进轴突生长。

7 目前临床使用的雄激素补充治疗

鉴于雄激素对人体的重要作用，早在2006年，美国内分泌协会就发表了睾酮治疗PADAM的临床实践指南，建议在低睾酮水平的有症状的雄激素缺乏男性中进行睾酮补充治疗，以诱发和保持第二性征、改善性功能及肌肉质量和力量以及骨密度［35］。

7.1 雄激素补充剂的剂型 用于中老年男性雄激素替代治疗的包括可以芳香化为雌激素的睾酮和不能芳香化为雌激素的DHT。本类产品目前有多种剂型。

口服睾酮制剂：十一碳酸睾酮，食物可以明显影响其吸收，且药物吸收个体差异大，剂量弹性大，每天可以给药2～4次，脂溶性好，可通过乳糜管吸收直接入血，长期服用无明显肝脏毒性［36］。

注射用睾酮制剂：睾酮丙酸酯、环戊丙酸酯、庚酸酯，通常用于臀部或大腿肌肉注射，丙酸酯需要频繁给药（3次／周），一般不用于替代治疗；环戊丙酸酯、庚酸酯药代动力学本质上相同，平均1～2周给药1次。注射睾酮可导致血清睾酮水平大幅波动，同时伴有血清E2水平升高超过正常范围。

其他剂型：阴囊／非阴囊睾酮贴剂，给药1次／d，产生的睾酮水平可以模仿血浆睾酮正常昼夜节律，但是经过皮肤吸收睾酮可靠性相对较低，尤其是在炎热和潮湿的气候下。睾酮透皮凝胶，温和升高血浆DHT水平，但是个体之间吸收差别很大［37］。睾酮埋植剂，可以灵活调整剂量，以获得比较平稳的激素水平［38］。

7.2 雄激素补充治疗的目标及注意事项 睾酮替代治疗的效果取决于治疗的目标，即靶器官决定的个体激素基础需求量。睾酮治疗的目标主要涉及情绪、心理功能、体能、以及一般的生活质量，此外还包括一些可能不容易识别症状，如骨密度、认知功能。睾酮水平和靶器官之间存在剂量⁃效应关系。相对于改善骨密度及肌肉，改善情绪和心理功能可能需要较少的睾酮。数据表明，睾酮对认知的剂量效应更接近一个钟形曲线［39］。

决定使用睾酮治疗和选择给药方式前应考虑其潜在的不良反应，不良反应与睾酮本身（包括其代谢产物）、给药方式均有关系。激素相关不良反应包括：液体潴留；心血管疾病风险增加；睡眠呼吸暂停症状加重；男性乳房发育；真性红细胞增多症；情绪波动；良／恶性前列腺疾病发病增加。非激素相关不良反应（制剂影响）包括：口服剂型⁃胃肠刺激、胀气；注射用酯⁃注射疼痛；植入式微丸⁃疼痛、感染、药物外渗；阴囊／非阴囊贴剂、透皮凝胶⁃局部皮肤刺激。

8 雄激素与认知功能关系研究中存在的问题及展望

人体衰老是一个复杂的过程，认知障碍与诸多因素有关，本文仅从雄激素及相关产物方面总结了老年男性机体内雄激素变化及与认知功能减退的关系。笔者认为，人体内几种性激素本身就存在相互制约，相互作用的关系，雄激素作为其中之一，目前看来，其对认知功能的影响已经得到重视，但其总体作用强度是有限的。雄激素替代疗法也处于探索阶段，是否有助于减缓认知功能下降目前还未达成共识，将来如果有新的剂型，或者更大规模的多因素，多中心，长期的前瞻性研究将丰富本领域的研究深度和广度。

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2013⁃10⁃16）

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