STAT3与肿瘤关系研究进展

司方莹，李朵璐，阚全程

(郑州大学第一附属医院药剂科 河南 郑州 450052)

STAT3最初在研究干扰素(IFN)信号特异性中被发现，其首次是于1994年作为白介素-6(IL-6)刺激的肝细胞信号传递中的急性期反应因子而被纯化［1］。在正常生理条件下，STAT3以其非活化形式分布于胞浆中，其活性受到严格调控。在多种肿瘤细胞中存在STAT3的持续性激活，STAT3被激活后发生酪氨酸磷酸化，向核转移，结合特定DNA反应元件，调控靶基因的转录，并促进肿瘤细胞的存活、增殖、血管形成、侵袭转移和免疫逃逸等生理功能［2］。本文就STAT3与肿瘤的关系作一综述。

1 STAT3的结构和生理功能

哺乳动物细胞内的STATs蛋白由750～850个氨基酸组成，并分布于3个染色体上。STAT家族蛋白有6个结构域，包括:①氨基末端区，参与调节STAT3二聚体的形成及其与转录因子间的相互作用，并能促进STAT3与DNA结合和调节STAT3的核内转位;②卷曲螺旋区，为调节蛋白和转录因子提供作用位点;③DNA结合区，其结构独特并与其他已知的RNA结合蛋白的相应区域无结构同源性，决定了与STAT3结合的DNA特异序列;④连接区;⑤SH2区域，参与STATs的酪氨酸磷酸化并在STAT3二聚体的形成中发挥重要作用;⑥转录活化区，其在长度和序列上高度可变并通过和其他转录调控子的相互作用来调控目的基因的转录激活。

2 STAT3激活的机制

STAT3在接受到胞外信号刺激后主要通过酪氨酸磷酸化而被激活，705位酪氨酸的磷酸化是STAT3活化的标志。目前，发现能够激活STAT3的细胞外信号包括:①生长因子受体类，包括表皮生长因子受体(EGFR)、血管表皮生长因子受体(VEGFR);②非受体型酪氨酸激酶，如Src家族、Abl家族相关激酶;③细胞因子类，如 JAKs相关的白介素-6(IL-6)、抑瘤素 M(OSM)、睫状神经营养因子(CNTF)等。此外，727位丝氨酸的磷酸化也能激活STAT3，如周期蛋白依赖激酶5(CDK5)、细胞外信号调节激酶2(ERK2)等参与丝氨酸的磷酸化［3-4］，丝氨酸磷酸化决定了STAT3的最大转录活性［5］。

STAT3受到细胞外信号刺激后，发生酪氨酸磷酸化而被激活，活化的STAT3单体通过SH2区域与另一STAT3分子磷酸化的酪氨酸残基相互作用形成同源二聚体，并进入细胞核，与特异DNA反应原件结合，调节靶基因的转录，并发挥不同的生物学效应。STAT3完成信号传递后通过酪氨酸磷酸酶作用去磷酸化，并重新回到细胞质中［6］。

3 STAT3信号转导通路的调控

在正常生理状态下，STAT3的激活是快速而短暂的，其受几种负性蛋白密切调控，包括蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP)、活化STAT蛋白抑制因子(PIAS)、细胞因子信号抑制蛋白(SOCS)。

3.1 蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP) 酪氨酸磷酸酶包括经典的酪氨磷酸酶类(PTPs)、双特异性磷酸酶，以及低分子的磷酸化酶。这些酪氨酸磷酸酶在序列上差别很大，但它们都具有相似的三级结构和信号模板VHCSXGXGR［T/S］G［7-8］。目前发现的酪氨酸磷酸酶在细胞膜、细胞质、细胞核中均存在。胞质和核内的酪氨酸磷酸酶在不同的亚细胞成分中起协同作用，最终导致 STATs 失活［9］。

3.2 活化STAT蛋白抑制因子(PIAS) 活化STAT蛋白抑制因子(PIAS)包括5个成员，它们调控着包括STAT3在内的多种转录因子的活性。PIAS家族蛋白除了含保守的LXXLL序列，还包括锌指结合区域、羧基区域、丝氨酸/苏氨酸区域［10］。PIAS介导的基因调控包括直接阻断转录因子的DNA结合活性、募集转录辅抑制剂或辅激动剂、促进蛋白的类泛素化等。

3.3 细胞因子信号抑制蛋白(SOCS) 细胞因子信号抑制蛋白家族由8个成员组成:CIS及SOCS1～SOCS7。它们通过3种方式抑制STATs信号通路的激活。①通过SH2区与活化的JAKs激酶结合抑制其催化作用;②与磷酸化的受体直接结合，同STAT3竞争受体结合位点;③减少蛋白酶体的降解并促进蛋白酶体对 JAK/STAT蛋白的水解［11］。

4 STAT3在肿瘤侵袭转移中的作用

肿瘤侵袭转移是一个多步骤的病理生理过程:细胞首先侵袭周围组织、从原发部位穿透基底膜、细胞外基质进入血液循环，后转移至血管外并黏附至其它器官继续生长，同时促进新生血管生成并形成转移性肿瘤。STAT3持续激活在肿瘤侵袭、转移的各过程如细胞增殖、凋亡、侵袭、转移、血管形成、免疫逃逸中均发挥重要作用。

4.1 STAT3与肿瘤细胞增殖和凋亡 大量研究结果表明STAT3的持续激活同cyclinD1和cMyc的表达正相关，从而促进肿瘤细胞的增殖。Masuda等［12］在研究头颈鳞状细胞癌时发现p-Stat3可以引起cyclinD1凋亡蛋白过度表达，促进癌细胞的增殖。cMyc和cyclinD1在细胞由G1期进入S期发挥着重要作用［13］。研究发现，STAT3为肿瘤细胞提供生存信号并抑制其凋亡，这些作用是通过 Bcl-2，Bcl-Xl，Mcl-1，Survivin 等的表达来介导的［14］。另外，STAT3能够通过下调p53的表达而抑制肿瘤细胞的增殖。

4.2 STAT3与肿瘤侵袭和转移 基底膜和细胞外基质的降解在肿瘤细胞侵袭和转移的过程中发挥着重要作用。基质金属蛋白酶(MMP)在基底膜的降解中具有重要作用。黑素瘤中持续性激活的STAT3可直接结合到MMP-2基因的启动子上而上调它的表达，通过降解细胞外基质而促进肿瘤细胞的侵袭和转移［15］;在转移能力低的细胞株中增强STAT3的活化能显著提高其转移能力，用 STAT3的显性负性突变体阻断STAT3的激活，能显著降低MMP-2的表达，从而抑制肿瘤的侵袭转移。此外，STAT3能通过降低细胞间黏附能力而促进肿瘤细胞的侵袭和转移［16］。

4.3 STAT3和肿瘤血管生成 血管内皮生长因子(VEGF)是目前发现的刺激肿瘤血管生成的最直接的关键因子，在肿瘤新血管形成及肿瘤血管通透性增加中发挥着重要作用。Chen等［17］证实活性STAT3可以直接结合并激活VEGF基因的启动子序列，进而上调VEGF的表达。有研究证实STAT3诱导另一种VEGF转录调控因子—缺氧诱导因子(HIF-1α)的表达，在缺氧状态下，STAT3和HIF-1α共同结合于VEGF的启动子区域，激活最大转录活性并促进肿瘤血管形成［18-19］。

4.4 STAT3与肿瘤免疫逃逸 肿瘤细胞可利用免疫抑制和免疫耐受机制逃避免疫系统的监控及杀伤，促进肿瘤细胞的侵袭和转移。有人用特异敲除STAT3的小鼠细胞系研究其在免疫系统中的作用，显示STAT3负性调节免疫功能［20］。STAT3可抑制炎症介质(如TNF-α和NO)的释放，帮助肿瘤细胞逃避T细胞的杀伤作用。STAT3活化的肿瘤细胞能够分泌IL-6，IL-10，VEGF等细胞因子抑制树突状细胞的成熟和分化进而降低其抗原提呈能力，导致T细胞免疫识别障碍，抑制机体免疫应答，使肿瘤细胞获得免疫耐受［21］。

5 结语及展望

STAT3的持续活化在肿瘤发生发展过程中的关键作用证实STAT3是一种原癌基因，可以作为抗癌药物的作用靶标，在阻断肿瘤细胞中STAT3信号转导通路中可能起到治疗肿瘤的作用。目前对STAT3的作用机制及其在癌症治疗方面的研究已取得了很大的成绩。筛选出作用力强、特异性好的STAT3抑制剂应用于肿瘤的分子治疗，并与传统方法相结合，可能将为恶性肿瘤的治疗揭开新篇章。

［1］ Levy D E，Lee C K.What does Stat3 do［J］.Clin Investig，2002，109(9):1143-1148.

［2］ Huang S Y.Regulation of metastases by signal transducer and activator of transcription 3 signaling pathway:clinical implications［J］.Clin Cancer Res，2007，13(5):1362-1366.

［3］ Fu A K，Fu W Y，Ng A K.Cyclin－dependent kinase 5 phosphorylates signal transducer and activator of transcription 3 and regulates its transcriptional activity［J］.Proc Natl Acad Sci USA，2004，101(17):6728-6733.

［4］ Lo R K，Cheung H，Wong Y H.Constitutively active Galpha16 stimulates STAT3 via a c-Src/JAK and ERK-dependent mechanism［J］.Biol Chem，2003，278(52):52154-52165.

［5］ Yokogami K，Wakisaka S，Avruch J，et al.Serine phosphorylation and maximal activation of STAT3 during CNTF signaling is mediated by the rapamycin target mTOR［J］.Curr Biol，2000，10(1):47-50.

［6］ Bromberg J.Stat proteins and oncogenesis［J］.Clin Invest，2002，109(9):1139-1142.

［7］ Neel B G，Tonks N K.Protein tyrosine phosphatases in signal transduction［J］.Curr Opin Cell Bio，1997，9(2):193-204.

［8］ Andersen J N，Mortensen O H，Peters G H，et al.Structural and evolutionary relationships among protein tyrosine phosphatase domains［J］.Molecular Cell Biol，2001，21(21):7117-7136.

［9］ Yu C L，Jin Y J，Burakoff S J，et al.Cytosolic tyrosine dephosphorylation of STAT5.Potential role of SHP-2 in STAT5 regulation［J］.BiolChem，2000，275(1):599-604.

［10］ Shuai K.Modulation of STAT signaling by STAT-interacting proteins［J］.Oncogene，2000，19(21):2638-2644.

［11］ Croker B A，Kiu H，Nicholson S E.SOCS regulation of the JAK/STAT signalling pathway［J］.Semin Cell Dev Biol，2008，19(4):414-422.

［12］ Masuda M，Suzui M，Yasumatu R，et al.Constitutive activation of signal transducers and activators of transcription 3 correlates with Cyclin D1 overexpression and may provide a novel prognostic marker in head and neck squamous cell carcinoma［J］.Cancer Res，2002，62(12):3351-3355.

［13］ Dang C V.c-Myc target genes involved in cell growth，apoptosis，and metabolism［J］.Mol Cell Biol，1999，19(1):1-11.

［14］ Bhattacharya S，Ray R M，Johnson L R.STAT3-mediated transcription of Bcl-2，Mcl-1 and C-IAP2 prevents apoptosis in polyamine-depleted cells［J］.Biochem J，2005，393(2):335-344.

［15］ Xie T X，Wei D，Liu M，et a1.Stat3 activation regulates the expression of matrix metalloproteinase-2 and tumor invasion and metastasis［J］.Oncogene，2004，23(20):3550-3560.

［16］ Christine R，Olivier D W，Erik B，et al.Disruption of STAT3 leads to tumor cell invasion through alteration of homotypic cell-cell adhesion complexes［J］.Oneogene，2004，23(19):3317-3327.

［17］ Chen Z，Zhong C H.STAT3:a critical transcription activator in angiogenesis［J］.Med Res Rev，2008，28(2):185-200.

［18］ Semenza G L.Targeting HIF-1 for cancer therapy［J］.Nat Reviews Cancer，2003，3(10):721-732.

［19］ Oh M K，Park H J，Kim N H，et al.Hypoxia-inducible factor-1 enhances haptoglobin gene expression by improving binding of STAT3 to the promoter［J］.Biological Chem，2011，286(11):8857-8865.

［20］ Wang T，Niu G，Kortylewski M，et al.Regulation of the innate and adaptive immune responses by stat3 signaling in tumor cells［J］.Nat Med，2004，10(1):48-54.

［21］ Cheng F，Wang H W，Cuenca A，et al.A critical role for stat3 signaling in immune tolerance［J］.Immunity，2003，19(3):425-436.