子宫肌瘤的治疗进展

郑真真，孙静

(1.苏州大学研究生部，江苏苏州 215006；2.上海市第一妇婴保健院，上海 200040)

·综述·

子宫肌瘤的治疗进展

郑真真1，孙静2

(1.苏州大学研究生部，江苏苏州 215006；2.上海市第一妇婴保健院，上海 200040)

子宫肌瘤是女性生殖系统最常见的良性肿瘤。手术治疗一直是子宫肌瘤主要而最有效的治疗方法，随着医学模式的转变及人们对生活质量要求的提高，子宫肌瘤的治疗正发生着改变。期待治疗、药物治疗、传统手术、微创手术、子宫动脉栓塞、射频消融等治疗方法均有应用，并且每种治疗方法各有其优势与不足。现将子宫肌瘤的治疗进展做一综述。

子宫肌瘤；药物治疗；微创手术；子宫动脉栓塞；高强度聚焦超声肿瘤治疗系统(HIFU)

子宫肌瘤是女性生殖系统最常见的良性肿瘤，由平滑肌和纤维结缔组织构成。子宫肌瘤多见于30～50岁的妇女，其中40～50岁的发病率为51.2%～60%[1]。其发病机制尚不确切，现被广泛地认为它是一种性激素依赖性的良性肿瘤，这也是目前药物治疗的理论依据。大部分子宫肌瘤患者无任何症状，而是在体检时由B超检查发现；带蒂的浆膜下肌瘤可因蒂扭转而突发下腹痛，部分较大的肌壁间肌瘤和黏膜下肌瘤可引起月经量增多继发贫血、下腹隐痛、不孕等症状。子宫肌瘤的恶变率为0.4%～1.25%[1]，肌瘤在短期内迅速长大常提示肌瘤恶变可能。子宫肌瘤的主要治疗目标是缩小或切除肌瘤，缓解或解除患者的症状。随着医学模式的转变及人们对生活质量要求的提高，子宫肌瘤的治疗正在发生着改变。本文就子宫肌瘤的治疗进展做如下综述，为临床医生提供参考。

1 期待治疗

期待治疗主要是针对无症状的肌瘤较小的患者采取的定期随访。无症状的近绝经期患者可定期随访，绝经后子宫肌瘤可自然缩小或不再进展；无症状的肌瘤较小的年轻患者，可以每3～6个月随访1次，随访期间注意肌瘤或子宫是否增大，若出现不适症状或肌瘤增大速度较快，需采用手术治疗，以明确病理[1]。

2 手术治疗

手术治疗仍是目前治疗子宫肌瘤最有效和最终的方法，一项国际上的研究显示：超过一半的子宫肌瘤患者需要手术治疗，在美国这一概率是64.8%[2]。手术治疗包括子宫切除术和子宫肌瘤剥除术。

2.1 子宫切除术子宫切除术在治疗子宫肌瘤方面可以避免子宫肌瘤剥除术后复发的问题，但其手术范围相对较广，手术远期并发症的发生率相对较高，该方法切断了子宫动脉上行支对卵巢的血液供应，使卵巢的血液供应相对减少，可引起卵巢功能早衰及早衰相关的并发症；切断了子宫各组韧带，破坏了盆底的完整性，可发生盆底功能障碍；子宫切除对妇女的心理及生理均有不良的影响等[3]。因此，应慎重考虑，严格选择其适应证。子宫切除术包括全子宫切除术和次全子宫切除术，子宫切除术的手术方式主要有四种：经腹子宫切除术(Abdominal hysterectomy，AH)、阴式子宫切术(Vaginal hysterectomy，VH)、腹腔镜下子宫切除术(Laparoscopic hysterectomy，LH)和腹腔镜辅助下经阴道子宫切除术(Laparoscopically assisted vaginal hysterectomy，LAVH)。AH是传统术式，术野宽阔，手术操作方便，术者可以触及肌壁间的小肌瘤并将其剥除，但损伤大，对患者生活质量影响大；VH是利用阴道这一自然孔道进行手术，最符合微创治疗理念，手术损伤小，术后恢复快，但手术视野较小使操作受到一定的限制，对术者提出了更高的技术要求。此外，盆腔粘连的患者易发生周围脏器损伤，应以子宫活动度良好，并且子宫＜孕3个月为宜[4]。LH：腹腔镜下视野好，并延长了医生的手臂，电凝、超声刀的应用使术中出血减少，腹壁切口小术后恢复较快，但对器械和医生的手术熟练程度依赖性大[5]；LAVH结合了VH和LH的优点，既是微创治疗，又减少了脏器损伤等并发症的发生率[3，6-7]。Shiota等[7]的研究提出：LAVH的指征是子宫≤12 cm (相当于孕16周子宫)，子宫＞12 cm适合行AH。

2.2 子宫肌瘤剥除术子宫肌瘤剥除术保留了子宫，可以满足患者的生育要求，创伤相对较小，但有术后复发的可能。目前国内外大量研究对子宫肌瘤剥除术后复发率的报道不一致，这可能与术后随访时间及其应用的统计方法不同有关。目前认为应用生存分析方法计算复发率更为准确[3，8]。Yoo等[8]对512例LM患者术后随访，5年累积复发率高达52.9%，其中仅6.7%需要再次手术治疗。吴晚英等[3]对247例子宫肌瘤剥除术后患者随访5～10年发现：总复发率为46.2%；患者年龄、子宫肌瘤个数、子宫肌瘤部位、随访时间与子宫肌瘤剥除术后复发相关。手术方式主要有开腹子宫肌瘤剔除术(Abdominal myomectomy，AM)、腹腔镜(气腹腹腔镜和悬吊式免气腹腹腔镜)子宫肌瘤剔除术(Laparoscopic myomectomy，LM)和阴式子宫肌瘤剥除术(Viginal myomectomy，VM)。前两种手术方式目前研究较多。一般认为，腹腔镜较开腹方式术者缺乏触感，容易残留，特别是多发的肌壁间的小肌瘤，从而增加了术后复发风险；此外，腹腔镜下缝合相对不牢固，增加了术后妊娠子宫破裂的风险。李孟慧等[6]的研究显示：LM患者的复发率为11.1%，AM患者的复发率为12.3%，差异无统计学意义；多发性肌瘤是术后复发的主要影响因素(OR=2.80，P= 0.018 0)；LM和AM的术后妊娠率相当且均无一例妊娠子宫破裂发生。这可能与术者的腹腔镜手术操作比较娴熟有关。Hanafi[9]的研究显示：术后妊娠可以降低复发率。近几年有人提出LM时使用B超实时监测可以降低多发性子宫肌瘤剥除术的漏剥率[10]。何爱琴等[11]的研究显示：腹腔镜下子宫动脉阻断后行肌瘤剥除与常规腹腔镜下肌瘤剥除术相比，能明显减少术中出血，延缓肌瘤的复发，具有较好的临床应用价值。随着腹腔镜技术的发展，其优势愈来愈凸显，腹腔镜手术已得到妇科医生及患者的青睐。

免气腹腹腔镜技术是应用特制的腹壁牵引器牵引腹壁，形成良好的手术空间，避免充入二氧化碳气体对机体循环系统造成的不良影响及刺激膈神经造成的术后肩部和肋部疼痛。手术者不必担心因“漏气”致手术空间过小而影响手术操作，方便缝针和打结，其缝合方法类似剖腹手术，和气腹腹腔镜比较缝合时间明显缩短。沈祥丽等[12]报道：免气腹腹腔镜子宫肌瘤剥除术手术时间，术中、术后出血量及术后恢复情况均优于气腹腹腔镜。但是过度肥胖、盆腹腔粘连明显、体积巨大或位置较低靠近盆底的阔韧带肌瘤等需慎重选用。

2.3 宫腔镜下黏膜下肌瘤电切割术黏膜下子宫肌瘤虽然是子宫肌瘤的一种，但因其生长的位置特殊，其治疗与以上也有所不同，所以本文将其专列一项加以介绍。黏膜下子宫肌瘤根据肌瘤凸向宫腔的比例可分为O型、Ⅰ型和Ⅱ型，可行宫腔镜电切割术治疗。操作要点：首先在宫腔镜下确定宫内肌瘤部位、大小、位置；继而在宫腔镜直视下将凸出于宫腔内的肌瘤部分一片片切割到周围正常子宫内膜水平，再用卵圆钳将其一一钳夹取出；注意使肌瘤切割创面的对侧内膜尽量保持完好，以减少术后宫腔粘连的发生；对于体积较大的肌瘤可行第二次宫腔镜电切割术[13]。对于O型黏膜下肌瘤可以直接用微型剪刀在其蒂部将其剪下，但应评估好肌瘤大小以防剪下的肌瘤过大不能经宫颈钳出。汪清等[14]对216例有症状的黏膜下肌瘤患者行宫腔镜电切术随访3～36月发现：198例月经量明显减少至正常范围，贫血者得以纠正；l8例Ⅱ型黏膜下肌瘤术后数月起月经量再次增多，经B超检查宫腔残余肌瘤明显生长，需再次宫腔镜手术。子宫穿孔、水中毒和气体栓塞是宫腔镜手术的严重并发症，术者应严格控制手术时间和膨宫液用量。

2.4 子宫肌瘤剔除术与妊娠的安全性Dubuisson等[15]报道腹腔镜子宫肌瘤剥除术后妊娠子宫破裂发生率为1%。2007年Sizzi等[16]报道其发生率为0.26%(1/386)。沈立翡等[17]的研究指出影响子宫破裂的高危因素：子宫肌瘤大小(≥15cm)，子宫切口感染，子宫肌瘤的数量(＞30个)，子宫肌瘤的部位(宫底或后壁正中)，子宫肌瘤剥除术式(腹腔镜下缝合不良易发生子宫破裂)，术后避孕时间过短(2～5个月)。

3 药物治疗

子宫肌瘤是一种性激素依赖性的良性肿瘤，激素包括雌激素、孕激素和许多肽类生长因子，被视为肌瘤生长的调节因子。子宫肌瘤组织的雌、孕激素受体明显多于子宫肌层，雌、孕激素共同促进子宫平滑肌细胞增殖、生长。因此应用一些对抗雌、孕激素的药物可以控制肌瘤的生长甚至缩小肌瘤，达到减轻症状的目的。但是停药后子宫肌瘤可再次增大。现在临床常使用的药物如下：

3.1 促性腺激素释放激素类似物(GnRHa)Gn-RHa是下丘脑分泌的GnRH衍生物，在GnRH分子的第6、10位氨基酸被取代，其活性可为天然的GnRH的40～100倍[1]。大剂量连续非脉冲式给药，可抑制垂体FSH和LH的分泌，进一步降低卵巢分泌的雌、孕激素水平，进而达到缩小肌瘤的作用；用药早期可引起高雌激素状态，导致肌瘤体积增大或症状恶化，早卵泡期用药更易发生[18]。现临床推荐的GnRHa的使用方法多为28 d注射1次，有临床实验表明，使用Gn-RHa 3个月后肌瘤体积可缩小35%～65%，子宫体积缩小42%～54%[1]。GnRHa是目前治疗子宫肌瘤较为有效的药物，但是长期服用的副作用大，用药超过6个月会显著降低骨质密度，并且停药后肌瘤可“反弹”，停药6个月内多数肌瘤又恢复到原来大小[1]。因此，目前GnRHa主要用于近绝经期患者和术前辅助治疗。近绝经期患者用GnRHa后可提前过渡到绝经期，使肌瘤自然萎缩；术前2～3个月使用GnRHa可以缩小肌瘤，从而缓解患者贫血，改善术前状况，减少术中出血；术前使用GnRHa有增加术后复发率的可能，这可能是由于GnRHa使肌瘤体积缩小，导致术中漏剥，而增加术后复发率。

3.2 米非司酮(RU486)米非司酮是孕激素拮抗剂，用于临床已20余年，近几年才用于子宫肌瘤的治疗。每天口服5～50 mg的米非司酮，连续3个月，可以明显缩小肌瘤的体积，改善患者的症状。目前国内多使用每日25 mg的剂量。米非司酮的副作用是：闭经、潮热、恶心、乏力、肝功能损害等，米非司酮是否引起子宫内膜病变仍存在争议。国外一项多中心随机对照临床研究[19]建议：子宫肌瘤患者每天口服5 mg米非司酮，达到治疗效果的同时可以使副作用降到最低。

3.3 雌激素受体选择性调质(SERMs)SERMs能和ER结合，并显示出组织特异性的激动或拮抗效应，理想的SERM能对骨、脑和心血管系统显示正性的雌激素效应，对乳腺和子宫显示拮抗效应，代表药物有雷洛昔芬(Raloxifene)和三苯氧胺(Tamoxifen，TAM)。雷洛昔芬能缩小绝经后妇女瘤体的体积，一般和GnRHa联合使用，其单一疗法尚存在争议[18]。国内一项临床研究显示：三苯氧胺治疗子宫肌瘤的疗效与GnRHa和米非司酮相比较差[20]。

4 子宫动脉栓塞(UAE)

子宫动脉栓塞用于临床应已30余年，法国医生Ravina于1995年首次报道用UAE治疗子宫肌瘤，使肌瘤的体积平均缩小50%～60%，并使相关症状得到改善[21]。随后这一技术得到广泛关注，2001年余莉萍等[22]对UAE术后1 h、8 h、24 h、48 h的子宫肌瘤超微结构的变化研究显示：UAE治疗后子宫肌瘤细胞短时间内即出现超微结构的改变，且随着术后时间的延长，肌瘤细胞内细胞器的坏死越明显，直至溶解、消失。UAE的适应证是：有较严重症状而不愿意行手术治疗的子宫肌瘤患者。其禁忌证是：存在血管造影的禁忌证，如心、肝、肾等重要器官功能障碍，凝血机制异常，穿刺部位皮肤感染等；妇科急、慢性炎症未能得到控制者；碘剂过敏者及其他相对禁忌证。国外多项研究关注了UAE的远期疗效，UAE治疗1年后症状改善率是84%～97%，治疗5年后症状改善率是73%～89.5%[23-24]。Moss等[25]的研究显示：UAE治疗后随访5年，有32%的患者需再行UAE或行手术治疗，他们提出：对有症状而不愿意行手术治疗的子宫肌瘤患者，UAE是一种安全而有效的治疗方法。林英等[26]的研究显示：UAE的疗效确切，双侧子宫动脉栓塞的疗效优于单侧子宫动脉栓塞，且UAE和子宫肌瘤剥除术相比各有优势，对于直径大于12 cm的肌瘤可先行UAE后再行子宫肌瘤剥除术，可以减少术中出血量。UAE的副作用主要是下腹部、腰部或会阴部疼痛，这可能与肌瘤栓后缺血及部分坏死物质吸收有关[27]。UAE对卵巢功能的影响仍存有争议，国外一项研究显示：UAE与手术治疗相比，对卵巢功能的影响无统计学意义[28]。

5 高强度聚焦超声肿瘤治疗系统

1999年世界第一台高强度聚焦超声肿瘤治疗系统商品机问世，它是由重庆海扶(HIFU)技术有限公司研发并生产的，因此又被称为海扶刀。其用于治疗子宫肌瘤的原理是：将高强度的超声波聚焦在子宫肌瘤处，局部温度迅速升至60℃～90℃，使肌瘤组织发生凝固性坏死，坏死组织可逐渐被吸收或瘢痕修复。此技术是在MRI实时引导下进行的精确治疗，非侵入、无辐射、不出血，从体外治疗子宫肌瘤，是真正意义上的微创治疗方式。目前，国内外已有多家医院开展此项技术。Hesley等[29]的研究指出：一个7 cm左右的子宫肌瘤海扶刀治疗需要3 h，更大的肌瘤或多发的肌瘤需连续多次海扶刀治疗；更大的肌瘤也可经GnRHa治疗3个周期后再行海扶刀治疗。Hindley等[30]对109例海扶刀治疗的患者随访6个月报道：79.3%的患者症状明显好转，肌瘤的体积平均缩小13.5%。海扶刀治疗的副作用：皮肤灼伤、腹壁皮下水肿、神经损伤、周围器官的损伤等。是否对病灶准确定位、治疗时间及采用的超声能量是影响治疗效果的重要因素。海扶刀治疗子宫肌瘤的有效性及安全性目前仍缺乏大样本的临床对照研究的支持；另外，海扶刀设备较昂贵，普及较为困难。

综上所述，传统手术治疗、内镜手术治疗、药物治疗、子宫动脉栓塞治疗、高强度聚焦超声消融治疗等各有其优势与不足；应根据医生自身的能力和患者的年龄、症状、生育要求、经济状况及子宫肌瘤的部位、大小、数目等综合考虑，做到个体化治疗。当下，微创治疗逐渐成为一种理念，选择最适合患者的治疗方法就是微创。如果医生一味地追求微创治疗的形式而不考虑患者及自身的情况，往往会使“微创”变成“重创”。

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2013-07-29)

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孙静。E-mail：sunjing61867@126.com