CYP2C19基因多态性指导消化溃疡质子泵抑制剂及抗Hp治疗的价值

刘英综述，黄晓曦审校

（中南大学湘雅医学院附属海口医院海口市人民医院消化内科，海南海口 570208）

·综述·

CYP2C19基因多态性指导消化溃疡质子泵抑制剂及抗Hp治疗的价值

刘英综述，黄晓曦审校

（中南大学湘雅医学院附属海口医院海口市人民医院消化内科，海南海口 570208）

质子泵抑制剂（PPI）已成为消化性溃疡的重要药物，既有利于溃疡创面的愈合，又可以为抗生素根除幽门螺杆菌提供适合的酸性环境。随着对CYP2C19基因多态性研究的不断深入，近期一些研究表明CYP2C19基因多态性对消化性溃疡质子泵抑制剂及幽门螺杆菌治疗的疗效有着重要的影响，本文就CYP2C19基因多态性指导消化溃疡质子泵抑制剂及抗Hp治疗的价值做简要综述。

CYP2C19基因多态性；消化性溃疡；质子泵抑制剂；幽门螺杆菌

细胞色素p450酶系(Ctochrome p450 enzyme system，CYPs)是一组结构和功能相关的超家族基因编码的同工酶。质子泵抑制剂(PPI)已成为消化性溃疡的重要药物，既有利于溃疡创面的愈合，又可以为抗生素根除幽门螺杆菌提供适合的酸性环境。随着研究的深入，发现细胞色素p4502C19(CYP2C19)基因多态性对质子泵抑制剂(PPI)的代谢和幽门螺杆菌治疗有重要的影响。

1 CYP2C19基因多态性

细胞色素p450酶系是1993年Wrighton等从人类肝脏中分离出的一种酶，后来Goldstein等发现其对代谢存在遗传多态性，是一组结构和功能相关的超家族基因编码的同工酶。该酶系的遗传多态性影响着许多临床药物的代谢，其活性存在明显的个体差异，对不同个体的药物治疗作用和不良反应及药物的毒性产生重要影响。CYP2C19是肝微粒体细胞色素p450的一种，尽管CYP2C19占人肝微粒体CYp450的含量较小(0.8%～1.4%)[1]，但该酶的缺陷在东方人中高达15%～23%[2]，它的基因多态性影响药物的药效及药代动力等，对指导临床治疗有重要的意义。CYP2C19基因多态性(Polymorphism)是指在一个生物群体中，同时和经常存在两种或多种不连续的变异型基因型(Genotype)或等位基因(Allele)，亦称遗传多态性(Genetic polymorphism)或基因多态性。现已发现CYP2C19*1～CYP2C19*25等27个等位基因，其中有23个等位基因编码蛋白。编码正常酶活性的基因是CYP2C19*1。根据CYP2C19基因型改变而引起的酶代谢活性的改变，可将人群根据对药物的代谢能力分两大类：强代谢型和弱代谢型。其中CYP2C19* 1是人群中最常见的等位基因，决定着药物的正常代谢(强代谢者EM)；CYP2C19*2和CYP2C19*3是功能缺失等位基因，可以解释绝大多数的药物功能减低(弱代谢者PM)。周健等[3]指出中国汉族人至少一个位点发生突变的人数占总体样本的57.6%，正常代谢基因型人群比例不到一半。CYP2C19基因存在多态性，检测*2、*3两个位点可覆盖99%以上中国人群。CYP2C19基因突变是影响患者对药物代谢强弱的重要因素。国内周健等[3]研究发现，中国汉族人群中，快代谢型占42.4%，中间代谢型占43.3%，弱代谢型占14.2%。而在白种人、弱代谢者发生率仅为3%。此外以前还有研究发现CYP2C19基因突变还存在着一定的性别差异，但是现在一般认为这些差异不太明显，CYP2C19酶活性主要与年龄呈负相关关系，随着年龄的增大其酶活性逐渐下降[4]。

2 CYP2C19基因多态性与消化性溃疡质子泵抑制剂

消化性溃疡主要指发生在胃和十二指肠的慢性溃疡，即胃溃疡(GU)和十二指肠溃疡(DU)，是消化系统常见的疾病。在正常生理情况下，由于胃、十二指肠黏膜具有黏液/碳酸氢盐屏障、黏膜屏障、前列腺素、表皮生长因子、细胞更新等自身防御-修复因素[5-6]，使胃、十二指肠黏膜可以抵御高浓度胃酸、胃蛋白酶、药物、微生物、胆盐、乙醇等有害物质侵袭。当胃、十二指肠黏膜的侵袭因素增强，或者自身防御-修复因素减弱，或者两者均有，就会容易导致消化性溃疡的发生[7]。质子泵抑制剂已经成为治疗消化性溃疡的最有效的手段，临床上常用的质子泵抑制剂有6种，即第一代质子泵抑制剂：奥美拉唑、潘妥拉唑和兰索拉唑；第二代质子泵抑制剂：埃索拉唑、雷贝拉唑；第三代质子泵抑制剂：泮托拉唑。质子泵抑制剂在药动学、药效学等方面高度依赖CYP2C19进行代谢，并受CYP2C19基因变异的影响。但不同的质子泵抑制剂对CYP2C19的依赖程度不同[8-9]。质子泵抑制剂主要经过肝脏代谢，但所依赖的酶有所区别，第一代质子泵抑制剂代谢主要依赖细胞色素p450酶系，CYP2C19基因多态性对药物代谢有直接的影响，进而影响治疗效果。第二代质子泵抑制剂不完全依赖CYP2C19酶的活性，埃索拉唑经肝脏代谢较第一代少，雷贝拉唑主要经非酶代谢，极少部分经CYP2C19酶降解。

2.1 CYP2C19基因多态性与奥美拉唑关系奥美拉唑能抑制胃酸的分泌，是目前应用最为广泛的质子泵抑制剂之一，对H2受体阻滞剂治疗无效的难治性消化性溃疡及Zouinger-Euision综合征也有突出的效果。奥美拉唑在人体内代谢过程中主要通过两种途径：其一为CYP2C19代谢为5-OH-奥美拉唑；其二为经CYP3A4代谢为奥美拉唑砜[10]。奥美拉唑与CYP3A4的亲和力比与CYP2C19的亲和力低10倍，因此奥美拉唑代谢受CYP2C19遗传基因调控，在体内的代谢主要通过细胞色素p450酶CYP2C19[11]。研究表明，奥美拉唑合用阿莫西林、克拉霉素治疗幽门螺杆菌感染性消化性溃疡患者，PM治愈率明显高于EM，这表明奥美拉唑疗效与CYP2C19遗传多态性有关[12]。由于CYP2C19基因具有多态性，CYP2C19基因弱代谢型着体内的奥美拉唑血药物浓度高于强代谢者，且胃十二指肠内的pH亦是弱代谢型高于强代谢型[13]。

2.2 CYP2C19基因多态性与雷贝拉唑的关系雷贝拉唑是近年来继兰索拉唑、泮托拉唑之后新开发的，用于治疗酸相关性疾病的新型质子泵抑制剂。目前上市的质子泵抑制剂的药动学特点有所不同，奥美拉唑、潘妥拉唑及兰索拉唑的代谢途径相似，主要通过CYP2C19及CYP3A4代谢，而雷贝拉唑有独特的药动学特点，它主要是经非酶代谢的磺基化作用形成硫醚复合物，极少通过CYP2C19及CYP3A4代谢。研究表明，在日本口服10 mg每天两次的雷贝拉唑和口服20 mg每天两次雷贝拉唑的疗效是等价的[14]。此外，在日本的一个试验中，利用三联法根除幽门螺杆菌时，发现每天用20 mg的雷贝拉唑和每天用40 mg的剂量，它们的治愈结果具有可比性[15]。事实上，目前的研究表明，每天2次20 mg/次的奥美拉唑和每天2次10 mg/次的雷贝拉唑在治疗效果上没有发现明显的差异[16]。因此，CYP2C19基因多态性对雷贝拉唑所起的影响作用远小于其他质子泵抑制剂。

2.3 CYP2C19基因多态性与泮托拉唑的关系泮托拉唑作为重要的质子泵抑制剂，其治疗消化性溃疡的疗效得到了广泛的认可。泮托拉唑在人体内的代谢与CYP2C19基因多态性也密切相关，其主要经过p450(CYP2C19基因)代谢。泮托拉唑在CYP2C19基因代谢的作用下而产生去甲基作用，接着与硫基结合从而形成磺基泮托拉唑[17]。这种硫基结合产物成为了血浆中最主要的代谢产物。CYP3A4参与磺基泮托拉唑的形成，其代谢途径与奥美拉唑和兰索拉唑相同。由于CYP2C19基因多态性，使该基因突变的人群分为强代谢型及弱代谢型。泮托拉唑在临床上使用的临床疗效与CYP2C19基因型的关系目前尚未见报道，也许可能会与奥美拉唑、兰索拉唑与CYP2C19基因有相似的基因效应关系。Chen等[18]利用聚合酶链限制性片断长度多态分析(PCR-RFLP)和高效液相色谱法检测个体口服40 mg/d和60 mg/d泮托拉唑强代谢型消化性溃疡患者在主要药动力学指标存在明显的差异，这为泮托拉唑强代谢消化性溃疡患者临床个体化有效治疗提供了重要的理论依据，但有关临床疗效及药动学的相关性仍需要进一步的研究实验。此外还有研究表明，泮托拉唑缓解十二指肠溃疡疼痛似乎比奥美拉唑更为迅速。这个特点可为医师或患者在选择用药时提供参考。

3 CYP2C19基因多态性与幽门螺杆菌

近几十年来，大量研究充分证明，幽门螺杆菌(Hp)感染是消化性溃疡最主要的病因[19]，胃溃疡患者Hp感染率高达80%～90%，十二指肠溃疡患者Hp感染率甚至高达90%～100%[20]，有15%～20%的Hp感染患者可发生消化性溃疡[21]。大量临床研究表明并肯定，成功根除幽门螺杆菌后可是溃疡复发率明显降低，常规用抑酸治疗后愈合的溃疡年复发率达50%～70%，但根除幽门螺杆菌后可使溃疡复发率将至5%以下，因此根除幽门螺杆菌对治疗溃疡的愈合有重要的作用。抗幽门螺杆菌治疗时单用抗生素根除率较低，当质子泵抑制剂与抗生素联合应用时，可以为抗生素根除幽门螺杆菌提供适合的酸性环境，产生协同作用。由于需要联合用药，不同的质子泵抑制剂(PPI)所发挥的药效也会不同。PPI、克拉霉素、阿莫西林或甲硝唑被认为是标准的三联抗幽门螺杆菌的一线治疗方案[22-23]。Furata等[24]认为Hp的根除率与多态性有关，未治愈者绝大多数是CYP2C19 EM型。姜英杰等[25]对幽门螺杆菌阳性的慢性胃炎患者分别给予雷贝拉唑和奥美拉唑联合阿莫西林和克拉霉素治疗，发现雷贝拉唑组不受CYP2C19不同基因的影响，治疗效果稳定，且个体差异小；而奥美拉唑组CYP2C19的PM和EM型间的疗效有显著的差异，且效果不稳定。这提示着在不清楚患者CYP2C19基因型的前提下选用第二代质子泵抑制剂抗Hp治疗疗效更佳。Hassan-Alin发现，即便是埃索美拉唑与阿莫西林或者克拉霉素合用时，三联用药的代谢率明显高于二联用药[26]。因此，CYP2C19基因多态性是影响Hp根除疗效的一重要因素，质子泵抑制剂对提高抗菌药物根治幽门螺杆菌的疗效发挥着重要的作用[27]。故在选择质子泵抑制剂药物进行抗Hp治疗的时候，既要综合考虑患者CYP2C19基因型又要注意联合用药对疗效的影响，以便达到最好的治疗效果。

4 展望

CYP2C19酶基因多态性直接影响药物代谢强度及血药浓度，质子泵抑制剂治疗消化性溃疡与其密切相关。CYP2C19基因多态性影响质子泵抑制剂治疗消化溃疡的可变性已成定论。临床上应该对消化性溃疡患者早期检测基因型，制定个体化治疗方案，指导临床合理化用药。弱代谢基因型患者体内药物的敏感性较高，使用较小的剂量就可以达到临床治疗的目的。解决CYP2C19基因多态性引起的反应性问题，以助于减少消化性溃疡患者耐药及不良反应问题，改善患者预后。但值得注意的是，以基因型为依据的消化性溃疡的个体化治疗，还需大量缜密设计的大规模前瞻性临床试验证明。可以肯定的是，根据CYP2C19基因多态性指导消化性溃疡患者治疗是未来个体化治疗的方向。

[1]Okabe S,Shimosako l,Amagase K.Pharmacological regulation of gastric acid secretion in the apical membrane of parietal cells;a new target for anfisecretory drugs[J]．J Phusiol Pharmac,2001,52 (4 Pt 1):639-656．

[2]Susan M,Cheer,Amitabh Prakash,et al.Pantoprazole[J].Drugs, 2003,63(1):101-132.

[3]周健,吕虹,康熙雄.药物代谢酶CYP2D6和CYP2C19的基因多态性与个体化治疗[J].中国医药生物技术,2009,4(4): 299-302.

[4]Bebia Z,Buch SC,Wilson JW,et al.Bioequivalence revisited:influence of age and sex on CYP enzymes[J].Clin Pharmacol Ther, 2004,76(6):618-627.

[5]Díaz Díaz R,Farroan Anacleto ID,Poma Ortiz J.Urease rapid test inthe diagnosis of Helicobacter pylori in upper di gestive hemorrhagecaused by peptic ulcer[J].Rev Gastroenterol Peru,2011,31(4): 389-390.

[6]Bashinskaya B,Nahed BV,Redjal N,et al.Trends in peptic ulcer disease and the identification of Helicobacter pylori as a causative organism:population-based estimates from the US nationwide inpatient sample[J].J Glob Infect Dis,2011,3(4):366-370.

[7]Tsoi KK,Chiu PW,Chan FK,et al.The risk of peptic ulcer bleeding mortality in relation to hospital admission on holidays:a cohort study on 8,222 cases of peptic ulcer bleeding[J].Am J Gastroenterol,2012,107(3):405-410.

[8]Jinda S,Nakatani K,Nishioka J.Personalized treatment in the eladication therapy for Helicobacter pylori[J].Int J Mol Med,2011,27 (2):255-261.

[9]Yang JC,Wang HL,Chern HD.Role of omeprazole dosage and cytochrome p450 2C19 genotype in patients receiving omeprazoleamoxi.cillin dual therapy for Helicobacter pylori eradication[J]. Pharmacotherapy,2011,31(3):227-238．

[10]Shu Y,Wang LS,Xu ZH,et al.5-hydroxylation of omeprazole by human liver microsomal fractions from Chinese populations related to CYP2C19 gene dose and individual ethnicity[J].J Pharmacol Exp Ther,2000,295(2):844-851.

[11]ZHENG RN.Comparative study of omeprazole,lansoprazole,pantoprazole and esomeprazole for symptom relief in patients with reflux esophagitis[J].World J Gastroenterol,2009,15(8):990-995.

[12]Shimizu M,Uno T,Niioka T,et al.Sensitive determination of omeprazole and its two main metabolites in human plasma by column-switching high-performance liquid chromatography:application to pharmacokinetic study in relation to CYP2C19 genotypes [J].J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life SCi,2006,832(2): 241-248.

[13]Michael BR,Staffan O,Rasmus SP,et al.Increased omeprazole metabolism in carriers of the CYP2C19*17 allele:a pharmacokinetic study in healthy volunteers[J].Br J Clin Pharmacol,2008,65(5): 767-774.

[14]Shimatani T,Moriwaki M,Xu J,et al.Acid-suppressive effects of rabeprazole:comparing 10 mg and 20 mg twice daily in Japanese Helicobacter pylori-negative and-positive CYP2C19 extensive metabolisers[J].Digestive and Liver Disease,2006,38:802-808.

[15]Miwa H,Yamada T,Sato K,et al.Efficacy of reduced dosage of rabeprazole in PPI/AC therapyfor Helicobacter pylori infection[J].Digestive Diseases and Sciences,2000,45,77-82.

[16]Zhang L,MD Q,Mei D,et al.The effect of cytochrome P2C19 and interleukin-1 polymorphisms on H.pylori eradication rate of 1-week triple therapy with omeprazole or rabeprazole,amoxycillin and clarithromycin in Chinese people[J].Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics,2010,35:713-722.

[17]谢智勇,杨炳华,张逸凡.右旋泮托拉唑在人体内构型转化的研究[J].药学学报,2004,39(5):370-373．

[18]Chen SJ,Liu BR.The Effects of Pantoprazole on Pharmacokinetic of CYP2C19 EMs Peptic ulcer[J].Journal of Clinical Rational Drug Use,2012,7:13-14.

[19]Zullo A,Cristofari F,Hassan CH.Pylori should be eradicated in chronic liver disease patients with peptic ulcer[J].Dig Liver Dis, 2009,41(2):141-142.

[20]Malfertheiner P.The intriguing relationship of Helicobacter pylori infection and acid secretion in peptic ulcer disease and gastric cancer [J].Dig Dis,2011,29(5):459-464.

[21]Yang YJ,Sheu BS,Chang WL,et al.Increased body mass index after H.pylori eradication for duodenal ulcer predisposes to erosive reflux esophagitis[J].J Clin Gastroenterol,2009,43(8):705-710.

[22]Egan BJ,Katicic M,O'Connor HJ,et al.Treatment of Helicobacter pylori[J].Helicobacter,2007,12:31-37.

[23]Malfertheiner P,Megraud F,O'Morain C,et al.Current concepts in the management of Helicobacter pylori infection-The Maastricht III Consensus Report[J].Gut,2007,56:772-781.

[24]Furuta T,Shirai N,Takashima M,et al.Effect of genotypic differences in CYP2C19 on cure rates for Helicobacter pylori infection by triple therapy with a proton pump inhibitor,amoxicillin,and clarithromycin[J].Clin Pharmacol Ther,2001,69(3):158-168.

[25]姜英杰,李瑜元,聂玉强,等.雷贝拉唑根除幽门螺杆菌疗效及其与CYP2C19基因多态性的关系[J].广州医学院学报,2004,32 (3):22-25.

[26]Hassan-Alin M,Andersson T,Niazi M,et al.Studies on drug interaction between esomeprazole,amoxicillin and clarithromycin in healthy subjects[J].Int J Clin Pharmacol Ther,2006,44:119-127.

[27]Sugimoto M,Furuta T,Shirai N,et al.Evidence that the degree and duration of acid suppression are related to Helicobacter pylori eradication by triple therapy[J].Helicobacter,2007,12:317-323.

Value of CYP2C19 genetic polymorphism to guide proton pump inhibitors in the treatment of digestive ulcer and Helicobacter pylori.

LIU Ying,HUANG Xiao-xi.Department of Gastroenterology,Haikou People's Hospital,the Affiliated Hospital of Xiangya School of Medicine of Central South University,Haikou 570208,Hainan,CHINA

Proton pump inhibitors(PPI)has become the important drugs to treat peptic ulcer,which can promote the healing of ulcer wound,and can offer acidic environments for antibiotics eradicate Helicobacter pylori(HP). Along with the deepening research of the CYP2C19 genetic polymorphism,some studies have recently shown that CYP2C19 gene polymorphisms have the important influence for the curative effect of proton pump inhibitors in the treatment of peptic ulcer and HP therapy.In this paper,the value of CYP2C19 genetic polymorphism to guide proton pump inhibitors in the treatmentof digestive ulcer and HP is reviewed.

CYP2C19 gene;Polymorphisms;Pepticulcer Proton pump inhibitors(PPI);Helicobacter pylori(HP)

R975

A

1003—6350（2014）03—0372—04

2013-06-21)

10.3969/j.issn.1003-6350.2014.03.0143

黄晓曦。E-mail：9701234@qq.com