ABO血型和冠心病、脑卒中关系的研究进展

吴萌，熊祖应，陈丽

(1.安徽医科大学北大深圳医院临床学院，广东深圳 518036；2.北京大学深圳医院肾内科，广东深圳 518036)

·综述·

ABO血型和冠心病、脑卒中关系的研究进展

吴萌1，2，熊祖应2，陈丽2

(1.安徽医科大学北大深圳医院临床学院，广东深圳 518036；2.北京大学深圳医院肾内科，广东深圳 518036)

冠心病、脑卒中是两种常见心脑血管疾病，致死率高，严重影响人类健康。非O型血人群比O型血人群的冠心病及缺血性脑卒中的发病率高，即非O型血是其危险因素。非O型血人群血浆中高浓度的血管性血友病因子(von Willebrand Factor，vWF)、凝血因子VIII(Factor VIII，FVIII)、可溶性选择素E、可溶性选择素P及可溶性细胞间粘附因子-1可能与其冠心病、缺血性脑卒中易感性有关。由于ABO血型检测相对简单，故明确ABO血型和冠心病、脑卒中的关系，对于疾病的干预很有价值。

ABO血型；冠心病；脑卒中

冠心病和脑卒中是两种常见的心脑血管疾病，是慢性病导致死亡的重要原因。据WHO数据显示2008年有1 730万人死于心脑血管疾病，占全球疾病死亡率的30%，其中约730万人因冠心病死亡，620万人死于脑卒中。ABO血型越来越广泛的应用于心脑血管疾病的研究。全基因组关联研究(Genome-Wide Association Studies，GWAS)证实ABO血型基因座中存在与心脑血管疾病相关联的基因位点[1-2]，并进一步从分子生物学角度探究ABO血型作用于心脑血管疾病的机制[3-4]。研究ABO血型和心脑血管疾病的关系及作用机制，对心脑血管疾病的防治以及预后评估起重要作用。本文就近5年来ABO血型与冠心病、脑卒中关系的研究进展做一综述。

1 ABO血型和冠心病、脑卒中的关系

ABO血型表型主要由红细胞表面的A、B、H抗原决定。ABO基因编码的特异性糖基转移酶将不同糖基侧链转移至前体物质H上产生A和B抗原，而O等位基因由于第258位上的G碱基缺失后引起阅读框的移动，翻译出无糖基转移酶活性的蛋白质，只保留前体H物质[5]。ABO血型的糖基转移酶活性差异影响其对心脑血管疾病的作用。

1.1 ABO血型和冠心病的关系冠心病可分为急性冠脉综合征和慢性冠脉病，前者包括不稳定型心绞痛和非ST段抬高性心肌梗死以及ST段抬高性心肌梗死。关于心绞痛和ABO血型关系的研究目前尚少。在2008年有学者总结分析既往45年的回顾性研究后指出非O型血人群较O型血人群发生心肌梗死的风险增加，但前瞻性研究的观点却不统一；大部分研究发现A型血人群发生心肌梗死的风险较O型血人群高；而心绞痛和ABO血型并无相关性。近5年内大部分研究证实非O型血人群更易发生冠心病，并且发现ABO血型基因座中存在与冠心病相关的基因位点，但A/AB/B三种血型中最易引起冠心病的血型尚未明确。

两组大型前瞻性队列研究矫正了冠心病相关危险因素(糖尿病病史、吸烟、饮酒、肥胖等)后发现A/B/AB型血人群发生冠心病的风险均较O型血人群高，其中AB型血人群发生冠心病风险最高，其次是B型和A型血人群；且非O型血人群(包含A、B、AB型血)较O型血人群发生冠心病的风险增加，其人群归因危险度是6.27%；并指出与O型血人群相比，非O型血人群中肥胖的女性较BMI＜25 kg/m2的女性冠心病风险高[6]，此外还将7组前瞻性的研究进行荟萃分析，显示非O型血人群发生冠心病的风险较O型血人群高11%。在意大利人群中展开的一项研究也表明非O型血患者缺血性心脏病的死亡率高于O型血患者[7]。关于ABO血型和年轻人群(指男性＜45岁，女性＜55岁)冠心病关系的研究尚缺乏。台湾地区的一项研究[8]发现年轻人群中A型血较非A型血更易发生冠状动脉疾病和心肌梗死，可能提示A型血人群发生冠状动脉疾病和心肌梗死的年龄较其他血型早。而另有一项在印度东部孟加拉人口中展开的包含250名患者的病例对照研究[9]显示，AB血型降低了冠心病的风险，而O型血却增加了冠心病的风险，并发现AB型血患者血浆中的高密度脂蛋白浓度最高，O型血则最低，这项研究提示了种族差异、样本量大小以及研究方法不同在研究冠心病危险因素中起重要作用。

随着基因测序技术的发展，ABO血型不同等位基因和冠心病关系的研究也逐渐展开。一项病例对照研究指出与含等位基因O11单倍体人群相比，含A11等位基因单倍体人群发生心肌梗死的风险增加了18%；与O1O1人群比较，含A11等位基因双倍体人群发生心肌梗死的风险增加了23%[10]。另一针对克罗地亚人的回顾性病例对照研究提出O1A1基因型人群发生心肌梗死的风险较OO基因型人群高，而非OO基因型与OO基因型人群发生心肌梗死的风险无明显差异[11]。由于该研究并未采用常见的心血管疾病危险因素进行结果矫正，故存在一定的局限性。此外，Clark等[12]总结发现B等位基因是发生心肌梗死的独立危险因素。GWAS证实了ABO基因座中存在一些基因位点与心脑血管疾病相关。在欧洲人群中展开的一项回顾性病例对照研究（病例组是心肌梗死患者，对照组是单纯的冠状动脉疾病患者）显示ABO基因座中单核苷酸多态性（Single nucleotide polymorphism，SNP）rs514659 C与心肌梗死风险增加有关但与单纯的冠状动脉疾病无关，并提出该关联是由ABO血型等位基因介导的；同时还发现与静脉血栓相关的SNP rs657152和rs505922以及与vWF、FVIII相关的SNP rs687621、rs687289均同rs514659存在连锁不平衡关系；进一步采用不同的SNP载体标记ABO血型后发现非O型血人群较O型血人群更易发生心肌梗死[1]。这可能提示ABO血型促进血栓形成和粥样硬化斑块破裂，而和粥样硬化形成无关；也不排除冠心病血管病变的狭窄程度与ABO血型存在一定关联。故有研究将冠状动脉血管狭窄程度按照Gensini评分分为对照组(无冠状动脉狭窄)和病变组（单支、双支、三支及以上冠状动脉狭窄）后发现冠脉病变累及血管数越多，非O型血所占比例越高，B型血的检出率也越高，并且各组非O型血Gensini评分均较O型血高，其中B型血人群的Gensini评分最高。提示非O型血与冠脉狭窄有关，其中B型血与冠脉狭窄程度密切相关[13]。

1.2 ABO血型和脑卒中关系脑卒中分为缺血性脑卒中和出血性脑卒中。缺血性脑卒中主要包括心源性脑卒中、大血管性脑卒中、小血管性脑卒中以及隐源性脑卒中。出血性脑卒中可分为自发性脑出血和继发性脑出血。一个病例对照研究显示含B等位基因单倍体的人群较含O1等位基因单倍体人群发生缺血性脑卒中的风险增加了47%；标记B等位基因单倍体型的SNPs载体ABO-020182和ABO-021867也与缺血性脑卒中的风险高有关；同O1O1比较，B等位基因双倍体人群发生缺血性脑卒中的风险增加了59%；但并未发现与出血性脑卒中有关的ABO等位基因或SNPs位点[10]，不排除样本量过少引起的假阴性结果，且含A2、O1O2血型的人群较少，无法分析该血型同出血性脑卒中的关系。

一项前瞻性联合横断面研究发现ABO基因座中存在与凝血因子相关的23个SNPs，其中与vWF和FVIII相关的rs505922 C等位基因同大血管性脑卒中、心源性脑卒中有关，而与小血管性脑卒中无关，并进一步指出rs505922等位基因T是脑卒中的保护因素[2]。血栓栓塞在大血管以及心源性脑卒中发病中起重要作用，故该研究反映终末期凝血及血栓形成在缺血性脑卒中起重要作用。也有研究指出ABO血型和脑卒中并无相关性[14]。这项包含600例70岁以下脑卒中患者的研究显示ABO血型表型、ABO血型基因型以及7个多态性基因位点（rs512770，rs625593，rs630014，rs687621，rs7853989，rs8176731，rs8176682, rs8176747）均与四种缺血性脑卒中无关。

在1976年，Lonescu就已报道了O型血以及B型血患者脑出血的发病率高于其他血型。高血压脑出血是自发性脑出血的主要病因，具有一定的遗传倾向。2010年国内的一项研究也发现O型血人群较其他血型人群更易发生高血压脑出血，而AB型血人群发生高血压脑出血的机率较少[15]。也有一项包含229例患者的回顾性研究提出ABO血型不能作为评估自发性脑出血预后的指标[16]。

2 ABO血型作用于冠心病、脑卒中的机制

动脉粥样硬化形成、粥样斑块破裂以及血栓形成是心脑血管疾病发病的重要病理改变。vWF以及FVIII是凝血途径中的重要因子，参与血栓的形成。外周血中可溶性选择素是由细胞表面选择素的膜外段脱落或者水解形成，而血液循环中的可溶性选择素E、可溶性选择素P以及可溶性细胞间粘附因子-1同膜结合的选择素或粘附因子类似，可结合白细胞以及血小板，参与血栓形成、炎症发生以及动脉粥样硬化的过程，是冠心病、脑卒中发病的重要机制。

2.1 ABO血型和vWF、FVIII的关系研究表明非O型血人群外周血中的vWF以及FVIII水平较O型血人群高[17]。A、B抗原结构存在于经胰酶处理的vWFAl区的48/52-KDa片段上，A型或B型抗原的清除均会导致vWF空间构象的改变从而导致vWF水平下降，故O型血人群血浆中的vWF水平较非O型血人群低[18]。ABO血型可以通过改变vWF的合成速度、分泌，调节其被水解蛋白酶ADAMTS13水解的速度，改变其清除率或者改变vWF的生物活性，也可能是上述事件的综合作用影响血浆中vWF的水平[19]。

2.2 ABO血型和可溶性选择素以及细胞间粘附因子的关系通过研究不仅发现ABO基因座中遗传变异(SNP rs651007、rs579459、rs649129)的次要等位基因和血浆中的可溶性选择素E、可溶性选择素P以及可溶性细胞间粘附因子-1水平下降有关，还发现包含1个或更多A1等位基因的人群较含O/O等位基因的人群血浆中上述细胞因子水平低[3-4]。

A型血主要含A1和A2等位基因，而A1等位基因的糖基化转移酶的活性较A2高38倍[20]，研究显示A2与血浆中的可溶性选择素P水平负相关，但作用较A1弱，提示ABO抗原的糖基化可能影响选择素的水解、脱落等[4]；白细胞可结合内皮细胞表面的ABO抗原，而A抗原能加强白细胞和选择素的粘附作用，从而使膜结合的选择素水解及脱落减少，导致可溶性选择素水平下降。但有研究提出外周血中高浓度的可溶性选择素以及粘附因子和心脑血管风险增加有关，这就和以上的论述有所矛盾，具体的分子机制还有待进一步的研究。

3 展望

ABO血型的等位基因以及ABO基因座中的SNPs载体与冠心病、脑卒中关系尚需要进一步研究证实，而与冠心病、脑卒中相关联的SNPs位点在ABO基因组中的精细定位也需深入探究。ABO血型作用于冠心病、脑卒中的分子生物学机制对协助心脑血管疾病的预防、治疗，改善其预后等均有重要作用。能否通过抑制ABO血型的糖化转移酶活性或其它途径来减少心脑血管疾病的发病风险尚需要大样本量、前瞻性、严谨的科学研究来明确。

[1]Reilly MP,Li M,He J,et al.Identification of ADAMTS7 as a novel locus for coronary atherosclerosis and association of ABO with myocardial infarction in the presence of coronary atherosclerosis: two genome-wide association studies[J].Lancet,2011,377(9763): 383-392.

[2]Williams FMK,Carter AM,Hysi PG,et al.Ischemic stroke is associated with the ABO locus:The EuroCLOT study[J].Ann Neurol, 2013,73(1):16-31.

[3]Karakas M,Baumert J,Kleber ME,et al.A variant in the abo gene explains the variation in soluble E-Selectin levels—Resultsfrom dense genotyping in two independent populations[J].PLoS One, 2012,7(12):e51441.

[4]Barbalic M,Dupuis J,Dehghan A,et al.Large-scale genomic studies reveal central role of ABO in sP-selectin and sICAM-1 levels [J].Hum Mol Genet,2010,19(9):1863-1872.

[5]Storry JR,Olsson ML.The ABO blood group system revisited:a review and update[J].Immunohematology,2009,25(2):48-59.

[6]He M,Wolpin B,Rexrode K,et al.ABO blood group and risk of coronary heart disease in two prospective cohort studies[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol,2012,32(9):2314-2320.

[7]Carpeggiani C,Coceani M,Landi P,et al.ABO blood group alleles: A risk factor for coronary artery disease.An angiographic study[J]. Atherosclerosis,2010,211(2):461-466.

[8]Lee HF,Lin YC,Lin CP,et al.Association of blood group A with coronary artery disease in young adults in Taiwan[J].Intern Med, 2012,51(14):1815-1820.

[9]Biswas S,Ghoshal PK,Halder B,et al.Distribution of ABO blood group and major cardiovascular risk factors with coronary heart disease[J].BioMed Research International,2013,2013:1-5.

[10]Wiggins KL,Smith NL,Glazer NL,et al.ABO genotype and risk of thrombotic events and hemorrhagic stroke[J].J Thromb Haemost, 2009,7(2):263-269.

[11]Jukic I,Bingulac-Popovic J,Dogic V,et al.Evaluation of ABO blood groups as a risk factor for myocardial infarction[J].Blood Transfus,2013,11(3):464-465.

[12]Clark P,Wu O.ABO blood groups and thrombosis:a causal association,but is there value in screening?[J].Future Cardiol,2011,7(2): 191-201.

[13]吕云波.冠心病冠状动脉狭窄程度与ABO血型关系的初步研究[J].中外医学研究,2012,10(8):31-32.

[14]Hanson E,Karlsson S,Jood K,et al.No evidence for an association between ABO blood group and overall ischemic stroke or any of the major etiologic subtypes[J].Thromb Res,2012,130(3):339-342.

[15]陈现红,邓伟民,邹立,等.血型与高血压脑出血关系分析[J].南方医科大学学报,2010,30(11):2521-2521.

[16]Dentali F,Pomero F,Annoni F,et al.Role of ABO blood group as a prognostic factor in patients with spontaneous intracerebral hemorrhage[J].J Thromb Haemost,2013,11(1):187-189.

[17]Akin M,Balkan C,Karapinar DY,et al.The influence of the ABO blood type on the distribution of von Willebrand factor in healthy children with no bleeding symptoms[J].Clin Appl Thromb Hemost,2012,18(3):316-319.

[18]Matsui T,Titani K,Mizuochi T.Structures of the asparagine-linked oligosaccharide chains of human von Willebrand factor.Occurrence of blood group A,B,and H(O)structures[J].J Biol Chem,1992, 267(13):8723-8731.

[19]Jenkins PV,O'Donnell JS.ABO blood group determines plasma von Willebrand factor levels:a biologic function after all?[J].Transfusion,2006,46(10):1836-1844.

[20]Yamamoto F,McNeill PD,Hakomori S.Human histo-blood group A2 transferase coded by A2 allele,one of the A subtypes,is characterized by a single base deletion in the coding sequence,whichResultsin an additional domain at the carboxyl terminal[J].Biochem Biophys Res Commun,1992,187(1):366-374.

R457.1+1

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1003—6350（2014）03—0380—03

2013-10-19)

10.3969/j.issn.1003-6350.2014.03.0145

熊祖应。E-mail：xiongzy2005@163.com