曲妥珠单抗在HER2阳性胃或胃食管结合部腺癌中的临床应用实践：75例回顾性研究

张小田，伍远航，龚继芳，李燕，王晰程，曹彦硕，周军，陆明，李洁，沈琳

ToGA研究结果显示，抗人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor 2，HER2)单克隆抗体曲妥珠单抗(trastuzumab，商品名Herceptin)联合氟尿嘧啶/顺铂一线治疗HER2阳性的晚期胃腺癌，与单纯化疗比较可显著延长生存期[1]，曲妥珠单抗也因此在美国、欧洲、日本及我国等许多国家获批应用。早在2011年，美国国家综合癌症网络(national comprehensive cancer network，NCCN)更新的胃癌治疗指南中也以Ⅰ类证据将曲妥珠单抗列入HER2阳性胃及胃食管结合部腺癌的一线治疗中[2]。但在我国因受限于昂贵的药物费用，曲妥珠单抗的疗效、安全性、药物经济学及实际应用情况尚缺乏观察性研究。本文回顾性总结2006年5月－2013年11月北京大学肿瘤医院消化内科接受曲妥珠单抗联合化疗的75例HER2阳性胃或胃食管结合部腺癌患者的临床病理资料，初步评价曲妥珠单抗对HER2阳性晚期胃或胃食管结合部腺癌的疗效及安全性，并对临床实践经验进行总结探讨。

1 资料与方法

1.1 一般资料 纳入标准：病理组织学确诊为胃或胃食管结合部腺癌；影像学等检查证实为无法手术切除、术后复发或转移性晚期患者，或胃癌根治术后患者；如为根治术后辅助化疗，则将化疗结束半年内复发转移者定义为辅助化疗失败；Karnofsky功能状态(KPS)评分≥60分；预计生存期不少于2个月；HER2阳性，判读标准为免疫组织化学(immunohistochemistry，IHC)法HER-2(++)和(或)荧光原位杂交(fluorescence in situ hybridization，FISH)法显示HER-2基因扩增；接受曲妥珠单抗联合化疗至少1个周期。

排除标准：基线期左心室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)低于50%；存在曲妥珠单抗或化疗药物其他禁忌证；随访资料不完整或拒绝接受随访者。本研究共连续收集75例患者。

1.2 药物及治疗方案 基础治疗：曲妥珠单抗为每3周给药，首剂给予负荷剂量8mg/kg，随后给予6mg/kg(1例患者后续增加剂量至10mg/kg)，每3周一次，静脉注射。联合用药包括：铂类(顺铂或奥沙利铂)和氟尿嘧啶化疗类(5-FU或卡培他滨或替吉奥胶囊)，紫杉醇和氟尿嘧啶类，氟尿嘧啶类单药，伊立替康单药，或多西他赛单药。

曲妥珠单抗联合辅助治疗3例，联合一线化疗52例(其中7例进展后更换化疗方案，但继续应用曲妥珠单抗)，联合二线化疗16例(其中4例进展后更换化疗方案，但继续应用曲妥珠单抗)，联合三线化疗3例，联合四线化疗1例。

在52例一线治疗患者中，联合顺铂或奥沙利铂+氟尿嘧啶类44例，联合紫杉醇+氟尿嘧啶类5例，联合替吉奥单药3例。在3例辅助治疗患者中，联合奥沙利铂+卡培他滨。在20例二线及以上治疗者中，联合顺铂或奥沙利铂+氟尿嘧啶9例，联合紫杉醇+氟尿嘧啶5例，联合氟尿嘧啶类单药、伊立替康单药、多西他赛单药者分别为3例、2例和1例。

1.3 疗效和不良反应评价标准 每6周根据实体瘤的疗效评价标准(response evluation criteria in solid tumor，RECIST)1.0评价疗效，计算客观有效率(objective response rate，ORR)和疾病控制率(disease control rate，DCR)，病情无进展者继续治疗直至疾病进展或不良反应无法耐受或患者拒绝治疗。观察患者的无进展生存时间(progression-free survival，PFS)。治疗结束后，每3个月随访患者的生存情况和后续治疗情况，观察总生存时间(overall survival，OS)。每3个月监测LVEF变化。以美国国立癌症研究所(NCI)常见毒性反应标准(common terminology criteria for adverse events，CTCAE)3.0评价不良反应。

1.4 统计学处理 以SPSS 14.0软件进行统计分析。计数资料以率表示，组间比较采用χ2检验。PFS和OS的比较采用Kaplan-Meier法。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 一般情况 至随访截止日期(2013-12-30)，中位随访时间30.1(1.1～75.1)个月。16例一线患者死亡，14例二线及以上患者死亡，42例生存，3例失访。75例患者中，共43例疾病进展，其中28例为一线治疗患者，15例为二线及以上患者。75例中，18例在截止日期时仍继续应用曲妥珠单抗进行治疗。人口学资料见表1。

2.2 曲妥珠单抗应用情况 全组患者共应用曲妥珠单抗242次，中位应用次数为7次，其中≥6次者45例。57例患者已停用曲妥珠单抗，停药原因包括：疾病进展34例，经济原因14例，新辅助/辅助治疗完成4例，不良反应2例，患者失访2例，体力状况评分小于60分 1例。

在75例患者中，有11例在疾病进展后继续曲妥珠单抗治疗，仅更改化疗方案，可将其定义为进展后跨线治疗(post progression therapy，PPT)。其中2例患者接受曲妥珠单抗持续一线、二线及三线治疗，1例患者在一线治疗进展后更换二线治疗时，曲妥珠单抗加量至10mg/kg。

共32例患者在联合化疗3～6个周期后接受曲妥珠单抗联合氟尿嘧啶类单药治疗，其中6例患者接受曲妥珠单抗单药维持治疗。4例患者放疗期间联合曲妥珠单抗。

2.3 HER2检测及病理检测结果 全部患者首先接受IHC检测，其中1例IHC为外院检测，结果未提供，但本院FISH检测为HER2基因扩增。全部患者经病理会诊，完成WHO病理分型及Lauren分型。1例转移性胃癌患者在首次确诊及一线化疗期间共行4次胃镜下活检，并检测HER2表达，4次中仅1次为HER2阳性，接受曲妥珠单抗治疗后临床获益。

表1 75例患者临床病理资料Tab. 1 Clinicopathological data of patients involved in present study

2.4 疗效

2.4.1 客观疗效评估 52例一线治疗患者中，共49例完成疗效评价，其中部分缓解(PR)32例(32/52，61.5%)，疾病稳定(SD)13例，疾病进展(PD)4例，中位无进展生存期(mPFS)及中位总生存期(mOS)分别为10.9个月(95%CI 6.8～15.0个月)及18.7个月(95%CI 6.3～31.1个月)。

20例二线及以上治疗者均可评价疗效，PR共7例(35%)，SD 6例，PD 7例，疾病控制率(DCR，PR＋SD)65%，mPFS及mOS分别为6.2个月(95%CI 5.1～7.3个月)及12.3个月(95%CI 9.0～15.6个月)。6例SD患者症状均获改善，KPS评分提高，临床受益；mPFS及mOS分别为6.3个月(95%CI 5.7～7.5个月)及11.5个月(95%CI 8.4～15.2个月)。3例三线及1例四线患者均评效为SD，且症状改善。

2.4.2 维持治疗及进展后治疗 75例患者中，共32例在进行4～6周期曲妥珠单抗+两药联合化疗后，改为曲妥珠单抗+氟尿嘧啶类单药(卡培他滨或替中奥)维持，一线治疗患者中位维持10(1～36)个周期，mPFS达11.7个月(95%CI 9.3～14.1个月)，mOS达25.5个月(95%CI 9.3～14.1个月)，二线及以上治疗患者中位维持3(2～14)个周期，mPFS达7.8个月(95%CI 5.9～9.1个月)，mOS达12.3个月(95%CI 8.7～15.9个月)。

11例患者接受曲妥珠单抗进展后跨线治疗。7例为一线治疗进展后后续二线甚至三线治疗而维持曲妥珠单抗不变；4例为二线治疗时纳入曲妥珠单抗，持续应用至三线甚至四线治疗。

2.5 不良反应 不良反应总结见表2。最常见为食欲下降、粒细胞减低及乏力，后两种不良反应中，3/4级所占比例为13.6%。全组无中性粒细胞减少性发热，无治疗相关死亡。

表2 75例显著不良反应分析表Tab. 2 Toxicities analysis of 75 patients

在曲妥珠单抗可能相关不良反应方面，未有患者观察到LVEF值降低≥10%。1例患者出现寒战高热伴有呼吸困难，未继续应用；1例原发灶未切除患者首次应用曲妥珠单抗联合顺铂/卡培他滨后发生胃穿孔，未继续应用；1例患者于应用曲妥珠单抗1h后出现发热(1级)，经对症治疗好转后继续应用。

3 讨 论

我国是胃癌高发国家，2008年新发病例46.3万，占全球新发病例的47%[3-4]；在国内，胃癌的发病率和死亡率分别位列我国恶性肿瘤的第二位和第三位[5-6]，而其中绝大多数为无法手术的局部进展期及转移性胃癌。业已证明，与最佳支持治疗(best supportive care，BSC)比较，一线化疗、二线化疗均可显著改善胃癌患者的生活质量并延长生存期[7-8]。

在化疗药物进步的基础上，近年来分子靶向药物的进展使晚期胃腺癌的治疗水平突破瓶颈，取得了突破性进展。肿瘤分子生物学的进展催生了新的分子靶向药物，HER2作为一个重要的生物标记物，在胃癌中过表达率达7%～34%，在胃癌的发生发展中起关键作用[9-10]。尽管其在晚期胃癌中的预后价值仍存在争议，但作为药物研发的治疗靶点，HER2无疑已大获成功。针对HER2的单克隆抗体曲妥珠联合化疗应用于晚期胃腺癌，首次将总生存期延长至1年以上，是胃癌药物治疗史上的巨大突破，也正因如此，肿瘤学家将HER2阳性胃癌作为一个特殊的胃癌亚群来看待[1]。

尽管ToGA研究早在2010年即证实曲妥珠单抗在HER2阳性的晚期胃或胃食管结合部腺癌的一线治疗中安全有效，但受限于费用昂贵、胃癌的异质性显著等原因，其在国内的临床应用一直面临着难题，如维持治疗的价值、联合化疗方案的选择、进展后治疗的抉择、多点多次取材的意义、二线治疗中的疗效安全性、曲妥珠单抗的最佳剂量、围术期治疗的疗效安全性、联合放疗的疗效安全性等。诚然，上述问题的确切答案需要设计严谨的前瞻性临床研究，但临床实践中的大量实例往往反映了真正的临床需求，并可在一定程度上提供初步数据，具有重要的参考价值。

3.1 曲妥珠单抗一线治疗的效果 本文回顾性分析了接受曲妥珠单抗联合化疗的HER2阳性胃癌患者的临床资料，对其疗效和安全性进行了初步分析，共纳入7年间收集的临床资料完整的患者75例，系目前国内最大样本量的该人群回顾性研究，含曲妥珠单抗的多种联合治疗模式，真实反映了我国胃癌治疗的临床实践。

从临床资料分析，可发现人群具有如下特点：肠型胃癌及胃食管结合部位均占半数，男性占81.3%，均高于胃癌总体人群中的相应比例，基本符合ToGA研究中HER2过表达人群的特征。本研究HER2阳性纳入标准同ToGA研究的入组标准，即IHC()或FISH(＋)。而ToGA研究探索性分析显示IHC()或IHC()且FISH(＋)者为治疗获益最显著的“强阳性组”，此人群占ToGA总人群的约53%[1]，低于本组的89.3%(57/75)，而且本组人群IHC()者占76%，亦远高于ToGA研究中的48.3%，但本组的比例与ToGA研究中的中国亚组数据相近[11]。

本研究最终结果显示，52例完成疗效评价的一线治疗患者中，客观有效率(ORR)达61.5%(32/52)，DCR达86.5%(45/52)，mPFS及mOS分别为10.9个月及18.7个月，而ToGA研究总人群试验组ORR、mPFS和mOS分别为47.2%、6.7个月和13.8个月，ToGA研究中国亚组试验组仅36例，其ORR、mPFS和mOS分别为36.1%、6.8个月和12.6个月，如单独分析“强阳性组”，其OS达16.0个月[1,11]。由以上对比分析可见，本研究一线治疗人群的ORR、PFS及OS均优于ToGA研究的总人群及中国亚组，分析其可能原因如下：本研究中“强阳性”比例更高，特别是IHC()者比例更高，可能代表更强的HER2表达。其次，本研究采用的一线化疗方案半数以上为XELOX(奥沙利铂+卡培他滨)，而非不良反应相对较大的顺铂联合卡培他滨，并且更灵活地进行剂量调整和单药维持治疗，优化了曲妥珠单抗的临床应用，甚至4例患者选择病灶进行姑息放疗，也有助于控制疾病进展。因此，本回顾性研究不仅在实践中验证了曲妥珠单抗一线治疗胃癌的疗效和安全性，并且显示采用适宜的剂量、恰当的方案调整及延长曲妥珠单抗用药时间可优化其临床价值。

3.2 临床实践经验

3.2.1 特殊病例 本组人群中部分为特殊病例，选取数例介绍如下。1例59岁男性，胃低分化腺癌(肠型)同时伴肝多发转移，HER2检测显示IHC()，采用奥沙利铂+卡培他滨(XELOX)联合曲妥珠单抗治疗，最佳疗效为PR，肝转移灶呈钙化表现，6周期联合化疗后改为3周期卡培他滨单药(X)联合曲妥珠单抗后进展，再次肝转移灶穿刺仍为IHC()，二线化疗方案更改为FOLFIRI，且曲妥珠单抗增量至10mg/kg，评效为PR。此例为首例曲妥珠单抗增加剂量病例，表现了良好的耐受性和疗效。

3例不可切除胃癌经XELOX联合曲妥珠单抗的新辅助化疗后，均实现了R0切除术，围术期未见特殊及严重不良反应。另有3例胃癌根治术后患者，由于病理分期晚，阳性淋巴结占全部活检淋巴结转移比例大于0.7，虽未见明确转移部位，但属高复发风险人群，经与患者及家属充分沟通可能的风险及利益后，给予XELOX联合曲妥珠单抗化疗，4～8个周期后根据不良反应调整为卡培他滨联合曲妥珠单抗并持续至术后1年，目前随访至术后12.9～24.7个月，尚无影像学或病理学证据显示术后复发，初步证实了曲妥珠单抗在HER2阳性胃腺癌围术期治疗中的疗效和安全性。

3例患者确诊时胃癌肝转移的肿瘤负荷占肝体积80%，肿瘤负荷极大地危及患者生命，ECOG 2～3分，分别存在梗阻性黄疸、弥漫性血管内凝血、上消化道出血或深静脉血栓形成等特殊并发症，不符合任何临床研究入组标准，存在化疗禁忌证，经与患者及家属充分知情讨论后，试给予曲妥珠单抗联合替吉奥单药或调整剂量给予XELOX，3例患者的肿瘤均获明显缓解，相关并发症也得以控制，为后续治疗争取了时机。提示对于肿瘤导致的严重并发症，单纯对症治疗无法纠正，只有抗肿瘤治疗方可能为此类患者带来一线生机，基于曲妥珠单抗联合化疗在HER2阳性人群中的优异疗效，经与患者及家属充分知情商议后，可尝试给予抗HER2治疗。

3.2.2 “曲妥珠单抗的进展后治疗”模式的实践本研究中观察到32例曲妥珠单抗/氟尿嘧啶维持治疗者获得了长期的疾病控制，可能是由于长期持久抑制HER2信号通路有利于控制肿瘤进展，因此在经济允许的情况下，建议临床医生将其作为优先选择。如本组人群中有11例患者采取了“曲妥珠单抗进展后治疗”模式，疾病控制理想，进展后治疗模式对部分患者是合理的选择，可以尝试对该模式开展前瞻性研究。

笔者曾报道20例曲妥珠单抗联合化疗治疗HER2阳性的耐药晚期胃或胃食管结合部腺癌[12]，由于4例患者在继续治疗后，肿瘤继续缩小达PR。本研究进一步进行的后续随访显示，ORR率较前升高，达35%，mPFS及mOS较前相仿，分别为6.3个月及11.5个月。在近期Takahashi等[13]的报道中，应用紫杉醇联合曲妥珠单抗对于之前进行过化疗但未应用过曲妥单抗的HER2阳性晚期或复发性胃癌患者疗效较好，ORR为37%，mPFS及mOS分别为5.09个月及16.81个月。而本组人群尚含有4例三线及四线治疗患者，因次与上述研究相比，本回顾性研究亦显示了较好的疗效。虽然不同临床研究之间、回顾性研究和前瞻性研究之间缺乏可比性，但亦可初步提示，对于既往化疗失败的HER2阳性晚期胃癌，曲妥珠单抗联合化疗有可能较单纯化疗存在一定优势。

尽管本研究在临床实践中验证了曲妥珠单抗联合化疗在HER2阳性胃癌中无论一线、二线及以上治疗均是安全有效的，但受样本量及研究性质所限，部分遗留问题仍需在临床工作中进一步观察。比如，曲妥珠单抗长期应用的安全性尚缺乏足够数据；14例(18.7%)患者因经济原因停止用药，长期应用的药物经济学也需要慎重评价；进展后维持曲妥珠单抗不变仅更换化疗药物的治疗模式是否是最佳选择，抑或更换/联合其他抗HER2治疗，如拉帕替尼、帕妥珠单抗或TDM1等。

总之，本回顾性研究结果首次显示，曲妥珠单抗应用于HER2阳性的胃或胃食管结合部腺癌安全有效，但其对于维持治疗、联合放疗甚或局部进展期胃癌围术期化疗的效果尚有待前瞻性研究深入探讨。

[1] Bang YJ, Van Cutsem E, Feyereislova A, et al. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastrooesophageal junction cancer(ToGA): a phase 3, open-label,randomised controlled trial[J]. Lancet, 2010, 376(9742): 687-697.

[2] NCCN clinical practice guidelines in oncology. Gastric Cancer.v1.2011. GAST-E 3 of 12[EB/OL]. [2014-02-19] http://www.nccn.org.html.

[3] Kamangar F, Dores GM, Anderson WF. Patterns of cancer incidence, mortality, and prevalence across five continents:defining priorities to reduce cancer disparities in diff erent geographic regions of the world[J]. J Clin Oncol, 2006, 24(14):2137-2150.

[4] Garcia M, Jemal A, Ward EM, et al. Global cancer facts and figures 2007[M]. Atlanta, GA: American Cancer Society, 2007.

[5] International Agency for Research on Cancer of WHO.GLOBOCAN 2008: Cancer incidence and mortality worldwide in 2008[2008-12-01]. http://globocan.iarc.fr/

[6] Zhang XT, Shen L, Zhang XD, et al. Paclitaxel-based regimens as second-line chemotherapy for patients with advanced gastric cancer[J]. Med J Chin PLA, 2008, 33(3): 322-324. [张小田,沈琳, 张晓东, 等. 以紫杉醇为基础的联合化疗方案在进展期胃癌二线治疗中的效果观察[J]. 解放军医学杂志, 2008,33(3): 322-324.]

[7] Wagner AD, Grothe W, Haerting J, et al. Chemotherapy in advanced gastric cancer: a systematic review and meta-analysis based on aggregate data[J]. J Clin Oncol, 2006, 24(18): 2903-2909.

[8] Thuss-Patience PC, Kretzschmar A, Bichev D, et al. Survival advantage for irinotecan versus best supportive care as secondline chemotherapy in gastric cancer-a randomised phase III study of the ArbeitsgemeinschaftInternistischeOnkologie (AIO)[J]. Eur J Cancer, 2011, 47(15): 2306-2314.

[9] Hofmann M, Stoss O, Shi D, et al. Assessment of a HER2 scoring system for gastric cancer: results from a validation study[J].Histopathology, 2008, 52(7): 797-805.

[10] Tanner M, Hollmen M, Junttila TT, et al. Amplification of HER-2 in gastric carcinoma: association with Topoisomerase IIalpha gene amplification, intestinal type, poor prognosis and sensitivity to trastuzumab[J]. Ann Oncol, 2005, 16(2): 273-278.

[11] Shen L, Xu JM, Feng FY, et al. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for first-line treatment of HER2-positive advanced gastric or gastroesophageal junction cancer: a Phase Ⅲ, multi-center, randomized controlled trial,Chinese subreport[J]. Chin J Oncol, 2013, 35(4): 295-300. [沈琳, 徐建明, 冯奉仪, 等. 曲妥珠单抗联合化疗一线治疗人表皮生长因子受体2阳性无法手术的局部进展期或转移性胃或胃食管结合部腺癌的多中心随机对照Ⅲ期临床试验中国亚组报告[J]. 中华肿瘤杂志, 2013, 35(4): 295-300.]

[12] Zhang XT, Wu YH, Gong JF, et al. Efficacy and safety of Trastuzumab combined with chemotherapy for patients with HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma[J]. Chin J Oncol, 2014, In press[张小田, 伍远航, 龚继芳, 等. 曲妥珠单抗联合化疗治疗 人表皮生长因子受体2阳性的耐药晚期胃或胃食管结合部腺癌的 疗效和安全性[J]. 中华肿瘤杂志, 2014, 待出版.]

[13] Takahashi T, Nishikawa K, Miki A, et al. Efficacy and safety result of trastuzumab (T-mab) and paclitaxel for T-mab naive patients with HER2-positive previously treated advanced or recurrent gastric cancer (JFMC45-1102): Final report[C]. J Clin Oncol, 2014, 32 (Suppl 3): Abstr 79 http://meetinglibrary.asco.org/content/122705-143.