大脑中枢神经系统对血糖的调节

崔智慧，秦 迁，王 姣，王守俊

(郑州大学第一附属医院内分泌及代谢病科 河南郑州 450052)

糖尿病的发生率和流行在全球范围内不断增长［1］。现在全球范围内的糖尿病患者超过2亿五千万并且将在2030年超过4亿［2］。糖尿病现在是威胁人类健康的重大问题，鉴于其巨大的健康和经济成本，更好的认识糖尿病的发病机制，彻底的治愈糖尿病是目前的主要目标［3］。以往的研究已证实胰腺的相关细胞群及其分泌的相关激素对于糖尿病患者血糖的稳态是非常必要的，目前越来越多研究证明中枢神经系统也可以通过其相关信号系统来调节血糖的稳态，血糖稳态的维持需要胰腺和大脑中稳定血糖的信号系统共同完成，这一重大发现，为糖尿病的新的治疗方案提供了方向，未来可以通过胰腺和大脑共同作用来达到糖尿病的缓解［4］。

1 糖尿病的发病机制及其目前的治疗

糖尿病以其发病机制分为1型糖尿病和2型糖尿病，1型糖尿病大约占糖尿病患者的5%～10%，是一种自身免疫性疾病，是由于胰岛B细胞的破坏造成的胰岛素完全缺乏;2型糖尿病的患者占大于90%的糖尿病患者，其是以胰岛素抵抗为主伴胰岛素分泌不足到以胰岛素分泌不足为主伴胰岛素抵抗［5］。目前，大多数治疗糖尿病关注于促进胰腺B细胞分泌胰岛素或者改善机体的外周组织(如肝脏、肌肉和脂肪组织)对胰岛素的敏感性［6］。

2 大脑在血糖调节中的作用机制

现在有关研究认为大脑控制不依赖胰岛素的机制和胰岛素在控制糖尿病患者血糖的稳态中占有同等重要的地位［4］，但是我们对于这种机制在控制血糖方面是作用的发挥还不清楚。多数研究认为，下丘脑的弓状核(arcuate nucleus of the hypothalamus，ARC)，室旁核(paraventricular nucleus，PVN)，腹正中核(ventromedial nucleus，VMN)，下丘脑的外部及脑干的特殊神经元都能调节血糖稳态，尤以下丘脑弓状核(arcuate nucleus of the hypothalamus，ARC)在血糖调节中占有更为重要的角色，弓状核的神经元可以表达合成肽(如神经肽Y和AgRP)及分解代谢肽(如阿黑皮素原)，其在血糖调节中有特殊重要的角色［7］。调节血糖稳态的神经信号主要通过下丘脑的弓状核传导，下丘脑弓状核中包含两种应答瘦素的神经元，一种为瘦素抑制的促进食欲的AgRP和NPY的神经元，另一种为瘦素激活的抑制食欲的POMC的神经元，瘦素通过与下丘脑中这两种神经元的作用调节摄食量，进而调节血糖的稳态［8］。

2.1 中枢神经肽Y对血糖的调节 神经肽Y是一个包含36个氨基酸的神经递质［9］。存在于中枢神经系统的NPY在其受体的作用下，不仅可以通过神经系统传递与Leptin、Ghrelin、Insulin等其他调控因子的共同作用，完成其重要而又复杂的食物摄取和能量平衡的调控，以加强刺激食欲，明显增加能量摄入，同时降低机体的热量消耗，使能量在体内过量蓄积，且能提高脂肪组织中脂蛋白酶和乙酰辅酶A羧化酶活性，不断刺激脂肪生成并逐步形成肥胖［10］;神经肽Y不仅在中枢神经系统影响血糖而且可通过胰腺影响胰岛素的分泌，由交感神经元表达的神经肽Y作用于胰岛细胞，神经肽Y通过激活相应的G蛋白耦连受体抑制B细胞胰岛素的分泌，神经肽Y受体敲除的小鼠表现为高胰岛素血症，补充证明神经肽Y可以抑制胰岛素分泌［11］。因此，通过神经肽Y及其受体在中枢神经系统和对胰腺中胰岛素的分泌的影响，其有望作为缓解糖尿病的新治疗方案。

2.2 瘦素的信号传递在血糖调节中的作用 CNS瘦素的信号传递途径在血糖稳态中也发挥着重要的作用，瘦素是成熟脂肪细胞分泌的一种激素，由ob基因编码，其可发出脂肪储存饱和信号，由外周传入中枢神经系统，触发摄食减少和增加能量消耗的生理过程，进而降低体重［12］。肠黏膜也可分泌低水平的瘦素，直接作用于肠，改变肠到中枢的神经网络的传入信号，作为外周信号参与摄食和能量调节［13］。瘦素通过减少食物的摄入和脂质生成间接机制来增加胰腺细胞对胰岛素的敏感性，相关研究者将鼠脑室中注入低剂量的瘦素其改善胰岛素的耐受性和糖尿病的表型的程度和外周注入较高剂量的瘦素是相等的［14］。此外，在非糖尿病小鼠中枢瘦素基因治疗可以阻断高脂饮食诱导的体重增加、血瘦素增多、血胰岛素增多［15］;在暴露于高脂饮食3 d的非糖尿病鼠脑中迅速注入瘦素可以逆转饮食诱导肝脏胰岛素的耐受［16］。这些数据充分证明CNS作为瘦素影响葡萄糖代谢的中介。瘦素受体在血糖的稳态中也发挥重要的作用，瘦素受体缺陷的小鼠表现为贪食、肥胖，并且有较高的血糖和胰岛素水平，在大脑中枢中瘦素受体缺陷的小鼠重新表达瘦素受体将会改善循环中的血糖和胰岛素水平。由此可见，瘦素及其受体在血糖稳态中发挥着不可替代的作用［17］。

2.3 胰岛素受体在血糖调节中的地位 胰岛素受体在中枢神经系统中广泛表达，长期在脑室内注入胰岛素可以减少食物摄取;并且大脑中表达胰岛素受体神经元的缺失，可以引起血糖的增高和体重的增加［18］。胰岛素通过与胰岛素受体的直接作用来调节血糖的稳态，胰岛素通过血脑屏障与大脑相关区域(弓状核)中的胰岛素受体相结合，其可在中枢和外周(胰腺)调节血糖的稳态。研究证明，胰岛素受体基因缺陷的大鼠表现为胰岛素抵抗，相反的是，下丘脑弓状核中胰岛素受体的活化对肝脏葡萄糖的生成有一种强烈的抑制作用通过减少糖质新生和肝糖分解，这种作用是独立于其对食物摄取的影响。

2.4 FGF19在中枢神经系统的降糖机制 此外，FGF19(或者其同类物FGF15)在大脑中的活化诱导胰岛素独立的降低血糖机制，FGF19是由于胆酸受体活化而引起位于小肠末端的肠细胞所分泌的一种生长因子［19］，FGF19除了有抑制肝脏胆酸的合成，其在鼠科动物模型(包括ob/ob小鼠)中发挥重要的抗糖尿病作用［20］。FGF19通过肝脏和脂肪组织发挥其降低血糖的作用，但是CNS在其降糖作用中也发挥了不可替代的作用，在肥胖大鼠脑室内给予FGF19可以提高其葡萄糖耐量［21］。为了研究FGF19通过CNS降低血糖的机制，最近一项研究利用遗传上肥胖瘦素缺乏的ob/ob小鼠，在小鼠脑室内单次注入FGF19(当外周给予相同剂量而不引起血糖降低的剂量)，ob/ob小鼠表现为在胰岛素分泌和敏感性不变的情况下葡萄糖耐量明显的提高［22］。同时，下丘脑基底部表达的FGFR1具有维持血糖稳态的作用，通过其在外周组织(棕色和白色脂肪组织)的活化作用有助于降低血糖，大脑直接管理的FGF19可以提高ob/ob小鼠和饮食诱导的肥胖小鼠的葡萄糖耐量。当FGF19的活化作用被FGF受体的拮抗剂所阻断时其降低全身血糖的作用降低了50%，并且FGF19在大脑中枢系统的活化可以增加肥胖小鼠葡萄糖效能降低的作用而肥胖小鼠的胰岛素分泌和胰岛素的敏感性并不增加［23］，因此，我们证实CNS中有关FGF19及其受体在不依赖胰岛素的机制中发挥重要的降糖作用。

3 外界环境影响中枢神经系统对血糖的调节

CNS对血糖稳态的影响，不仅受CNS和胰腺的血糖调节系统的影响，而且外界环境的变化也会通过CNS对血糖的稳态造成影响。例如，长期的高脂饮食和24 h不停的活动都会对CNS的自我平衡造成威胁。长期的高脂饮食会造成内分泌激素的缺失和外周器官对营养感觉的迟钝;也会造成代谢的紊乱(包括2型糖尿病的胰岛素抵抗的特性)［24］。CNS发生的内分泌激素的缺失和外周器官对营养感觉的迟钝，造成了CNS参与的能量和血糖的稳态系统破坏。其主要通过影响瘦素及胰岛素通过中枢的血脑屏障与其受体结合而影响阻断CNS的瘦素与胰岛素的信号传导路径，进而影响胰腺的血糖调节;除此，高脂饮食激活下丘脑中的炎性因子通路，其会引起瘦素和胰岛素抵抗，进而阻断细胞内的胰岛素和瘦素的信号传递［25］。

4 中枢神经系统和胰岛的共同作用

当营养物质被吸收到循环血液中，胰腺中胰岛素的分泌就会增加并且在肌肉、脂肪和肝脏的活化作用，可以促进葡萄糖的转化并且抑制它外在的产生;同时不依赖于胰腺的机制通过以上CNS信号传导机制提高葡萄糖转化和抑制外生葡萄糖的能力，和胰腺共同作用于血糖的稳态，只有这两个系统共同作用于血糖才能更好的维持血糖的稳态［4］。

5 结语

综上所述，胰岛和CNS的信号传导系统在保持血糖的稳态中发挥相当重要的作用。目前中枢神经系统调节血糖机制成为研究的热点，或许我们通过研究大脑中的信号传导系统的作用机制为未来糖尿病的缓解和治疗提供新的治疗方案。

［1］Smyth S，Heron A.Diabetes and obesity:The twin epidemics［J］.Nat Med，2006，12(1):75-80.

［2］Chen L，Magliano D J，Zimmet P Z.et al.The worldwide epidemiology of type 2 diabetes mellitus-present and future perspectives［J］.Nat Rev Endocrinol，2011，8(4):228-236.

［3］Thomas H，Gregory J，Morton.Leptin，diabetes，and the brain［J］.Indian J Endocrinol Metab，2012，16(Suppl 3):S534-S542.

［4］Schwartz M W，Seeley R J，Tschop M H，et al.Cooperation between brain and islet in glucose homeostasis and diabetes［J］.Nature，2013，503(7474):59-66.

［5］American Diabetes Association.Standards of medical care in diabetes-2011［J］.Diabetes Care，2011，34(Suppl 1):S11-S61.

［6］Lebovitz H E.Type 2 diabetes mellitus-current therapies and the emergence of surgical options［J］.Nat Rev Endocrinol，2011，7(7):408-419.

［7］Sandoval D，Cota D，Seeley R J.The integrative role of CNS fuelsensing mechanisms in energy balance and glucose regulation［J］.Annu Rev Physiol，2008，70:513-535.

［8］Deanna M A，Darleen A S.CNS Control of Glucose Metabolism:Response to Environmental Challenges［J］.Front Neurosci，2013，7:20.

［9］Zhaohui Z，Jingzhu Z，Guipeng D，et al.Role of neuropeptide Y in regulating hypothalamus-pituitary-gonad axis in the rats treated with electro-acupuncture［J］.Neuropeptides，2012，46(3):133-139.

［10］丁克祥，韩晋云，董萍，等.人神经肽Y及其受体对脂肪生成影响的研究［J］.国际老年医学杂志，2010，31(2):61-65.

［11］Schwetz T A，Ustione A，Piaton D W.Neuropeptide Y and somatostatin inhibit insulin secretion through different mechanisms［J］.Am J Physiol Endocrinol Metab，2013，304(2):E211-E221.

［12］Varela L，Horvath T L.Leptin and insulin pathways in POMC and AgRP neurons that modulate energy balance and glucose homeostasis［J］.EMBO Rep，2012，13(12):1079-1086.

［13］郭春丽，朱景宁，王建军.瘦素与中枢葡萄糖感受性神经元在摄食调节中的交互作用［J］.生理科学进展，2007，38(1):71-74.

［14］German J P，Thaler J P，Wisse B E，et al.Leptin activates a novel CNS mechanism for insulin-independent normalization of severe diabetic hyperglycemia［J］.Endocrinology，2011，152(2):394-404.

［15］Dube M G，Beretta E，Dhillon H，et al.Central leptin gene therapy blocks high-fat diet-induced weight gain，hyperleptinemia，and hyperinsulinemia:Increase in serum ghrelin levels［J］.Diabetes，2002，51(6):1729-1736.

［16］Pocai A，Morgan K，Buettner C，et al.Central leptin acutely reverses diet-induced hepatic insulin resistance［J］.Diabetes，2005，54(11):3182-3189.

［17］Morton G J，Schwartz M W.Leptin and the central nervous system control of glucose metabolism［J］.Physiol Rev，2011，91(2):389-411.

［18］Coll A P，Yeo G S.The hypothalamus and metabolism:integrating signals to control energy and glucose homeostasis［J］.Curr Opin Pharmacol，2013，13(6):970-976.

［19］Beenken A，Mohammadi M.The FGF family:biology，pathophysiology and therapy［J］.Nat Rev Drug Discov，2009，8(3):235-253.

［20］Schaap F G.Role of fibroblast growth factor-19 in the control of glucose homeostasis［J］.Curr Opin Clin Nutr Metab Care，2012，15(4):386-391.

［21］Ryan K K.Fibroblast growth factor 19 action in the brain reduce food intake and body weight and improves glucose tolerance in male rates［J］.Endocrinology，2013，154(1):9-15.

［22］Morton G J，Matsen M E，Bracy D P，et al.FGF19 action in the brain induces insulin-independent glucose lowering［J］.J Clin Invest，2013，123(11):4799-4808.

［23］Wu A L，Coulter S，Liddle C，et al.FGF19 regulates cell proliferation，glucose and bile acid metabolism via FGFR4-dependent and independent pathways［J］.PLoS One，2011，6(3):e17868.

［24］Arble D M，Sandoval D A.CNS Control of Glucose Metabolism:Response to Environmental Challenges［J］.Front Neurosci，2013，(7):20.

［25］Ozcan L，Erqin A S，Lu A，et al.Endoplasmic reticulum stress plays a central role in development of leptin resistance［J］.Cell Metabolism，2009，9(1):35-51.