P53基因治疗药动静脉给药治疗原发性肝癌的疗效比较

崔守章 史守良 陶红 张丽 陈宝明

原发性肝癌是仅次于胃癌及食管癌之后的恶性肿瘤(男性)，不仅发病隐匿，而且治疗的效果不理想，病死率较高。由于手术对肿瘤的切除率较低且容易导致肿瘤扩散，因此非手术治疗，尤其是经皮动脉栓塞化疗，越来越多的应用到原发性肝癌的治疗中［1］。经皮动脉注射化疗加重组人P53腺病毒注射液(今又生，深圳市赛百诺基因技术有限公司生产)可通过介入法经股动脉插管至肿瘤供血动脉，并将化疗药与重组人P53腺病毒注射液注入肿瘤供血动脉，达到直接靶向的杀死肿瘤细胞的目的。研究表明，大多数的肿瘤均会发生P53的突变，同时机体会对突变的P53产生血清P53抗体［2］，以上均表明P53的正常表达对于肿瘤的治疗和预后有很重要的作用。重组人P53腺病毒注射液是专门针对P53的一种肿瘤基因治疗药物，可以特异的替换异常的P53基因［3］。因此本文就两种给药治疗原发性肝癌的效果进行研究，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料60例原发性肝癌患者均为本院收治并通过病理组织学确诊，其中男38例，女22例;年龄24～63岁，平均年龄(45±13)岁;Child-Pugh A级41例，Child-Pugh B级19例。入选标准:(1)所有的患者均无肝癌肺部转移病灶;(2)未经过肝动脉栓塞化疗(TACE)治疗;(3)具有临床易于观察和注射用药的可测量病灶;(4)血液白细胞≥3 000×106/L、中性粒细胞计数≥1×109/L、血小板≥50×109/L;(5)CT证实肝内肿瘤个数＜5个，肿瘤占据率＜50%;(6)未施行过放疗和任何生物治疗，且末次放化疗间歇期≥12周。将60例患者依据年龄、性别比、病情随机分为动脉组和静脉组，每组30例。2组一般资料有可比性。

1.2 方法 静脉组:静脉给予速溶表柔比星+重组人P53腺病毒注射液滴注艾迪;动脉组:动脉给予速溶表柔比星+重组人P53腺病毒注射液注射艾迪。具体的用药方案分为三个程序(动脉栓塞，静脉滴注和巩固治疗):动脉栓塞—重组人P53腺病毒注射液2支与适量碘油［碘油(依照病灶大小约总量5～20 ml)］和速溶表柔比星40～80 mg分别制成混悬剂栓塞肿瘤供血动脉，并联合艾迪注射液动脉灌注治疗;静脉滴注巩固治疗—血清中抗5型腺病毒抗体水平上升，临床观察有效病例，1个月后动静脉各追加重组人P53腺病毒注射液2支，DSA造影仍有肿瘤染色者继续栓塞肿瘤供血动脉，染色不明显者以灌注为主。依疗效追加1～2次。重组人P53腺病毒注射液2支溶于0.9%氯化钠溶液100 ml中，0.5 h静脉滴注。

1.3 评价指标(1)在行动脉治疗后3个月、6个月、1年后的肿瘤标志物甲胎蛋白(AFP)和癌胚抗原(CEA)的水平;(2)肝功能指标:天冬氨酸氨基转移酶(AST)/丙氨酸氨基转移酶(ALT)、谷氨酰转移酶(GGT)/ALT;(3)采用胸部X线平片判断是否有肺部转移;(4)采用CT观察肝内肿瘤个数及大小;(5)分析行动脉注射后3个月、6个月、1年后的Child-Pugh评分情况。

1.4 统计学分析 应用SPSS 16.0统计软件，计量资料以±s表示，采用t检验，计数资料比较采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组肿瘤标志物情况2组在用药后3个月的指标差异无统计学意义(P＞0.05);行动脉注射后6个月联合组的AFP和CEA好于静脉组(P＜0.05);行动脉注射后1年联合组的AFP和CEA也好于静脉组(P＜0.05)。见表1。

表1 2组肿瘤标志物水平比较n=30，ng/ml，±s

表1 2组肿瘤标志物水平比较n=30，ng/ml，±s

注:与静脉组比较，*P＜0.05，#P＜0.01

静脉组 动脉组时间AFPCEA用药后3个月AFPCEA 596±19928±11672±23828±11用药后6个月363±9823±5235±68*15±6*用药后1年217±6216±5112±33＊＊11±4*

2.2 2组肝功能改善情况2组在动脉注入后3个月的肝比较差异无统计学意义(P＞0.05);动脉注入后6个月，动脉组的AST/ALT和GGT/ALT均好于静脉组(P＜0.05);动脉注入后1年，动脉组的AST/ALT、GGT/ALT及Child-Pugh评分好于静脉组(P＜0.05)。见表2。

表2 2组肝功能的改善情况n=100，±s

表2 2组肝功能的改善情况n=100，±s

注:与静脉组比较，*P＜0.05，#P＜0.01

组别AST/ALTGGT/ALTChild-Pugh评分静脉组静脉滴注后3个月2.7±1.62.8±1.912.5±4.6静脉滴注后6个月2.4±0.62.9±1.39.4±1.2静脉滴注后1年1.9±0.72.2±0.68.3±0.9动脉组动脉注入后3个月2.9±1.33.2±2.111.3±3.4动脉注入后6个月1.6±0.7*2.2±1.2*8.7±1.5动脉注入后1年1.1±0.6*1.2±0.8＊＊7.2±0.6*

2.3 肝内肿瘤个数及大小情况 所有患者在这3个观察点的肝内肿瘤个数均≤5个;其中行TACE后1年联合组的肿瘤个数和肿瘤大小均好于对照组(P＜0.05)。见表3。

表3 2组肝内肿瘤个数及大小情况

3 讨论

经皮动脉给药化疗是目前治疗原发性肝癌非手术方法的首选［4］，其可通过介入法经股动脉插管至肿瘤供血动脉，并将预先配置的化疗药物与碘油及其他药物的混悬剂栓塞肿瘤供血动脉，达到直接靶向的杀死肿瘤细胞的目的。研究表明，各种癌症均会检测到P53抗体，主要是因为大多数的癌症会伴有机体P53基因的突变进而引发机体免疫，而P53本身是一种抑癌基因，突变时会导致其失去抑癌作用甚至会促进癌变，因此以P53可作为治疗原发性肝癌的一个切入点［5］。

本文研究发现动脉组和静脉组在给药后3个月内的观察指标均没有差异，而在给药后6个月、1年出现了差异，表明动脉用药后期增强重组人P53腺病毒注射液的效果，可能的原因是动脉给药直接进入肿瘤药物浓度高于静脉滴注组［6］。为了更好的评价治疗的效果，本文采用了很多敏感指标，如AFP、CEA用来评价肿瘤的治疗［7］，可较好的用来诊断和评价肿瘤的预后;采用AST/ALT和GGT/ALT来评价肝功能情况［8］，比单纯的AST、ALT水平更有说服力;采用CT和DR检查来判断肿瘤的大小、数量以及肺部的转移情况，能够较好的进行监测病灶大小应该无差异，生存质量提高，要有这方面的数据。由于本文的纳入病例均为原发性肝癌且预存活期在半年以上，因此能够对用药后的治疗效果进行长期的检测。由于均为原发性肝癌，故AST/ALT＞1，同时肝管的阻塞导致GGT分泌的增多，因此GGT/ALT要高于AST/ALT＞1水平。

综上所述，采用表柔比星+重组人P53腺病毒注射液治疗原发性肝癌，动脉注入给药效果较高，可增强P53基因治疗的效果，值得在临床上推广。

1 贾英杰，李小江，张丽丽，等.中医药结合血管内介入治疗原发性肝癌的临床研究进展.天津中医药，2011，28:87-88.

2 张英平，田晓林，潘肃.血清P53抗体与原发性肝癌临床特征的关系.中国实验诊断学，2008，12:87-88.

3 刘蓉蓉，姬长友，陈继川.重组人p53腺病毒注射液(重组人P53腺病毒注射液)联合放疗治疗复发性鼻咽癌疗效观察.山东大学耳鼻喉眼学报，2010，24:13-16.

4 田敏，吴穷.P53基因在原发性肝癌中的研究进展.中华全科医学，2012，10:1445.

5 王巍，林耀东，陈泽程，等.定量检测血清p53抗体预测晚期非小细胞肺癌预后.实用肿瘤杂志，2011，26:46-49.

6 唐斓，曾凡波，吴明珲，等.艾迪注射液对荷H22瘤小鼠免疫作用的影响.医药导报，2006，25:104-106.

7 郑素洁.血清AFP联合CEA、CA19-9检测在原发性肝癌诊断中的临床评价.中国疗养医学，2011，20:746.

8 杨建功，钱健帮，何小峰，等.血清谷氨酰转移酶水平与谷氨酰转移酶/ALT和AST/ALT比值联合分析对原发性肝癌的诊断价值研究.中国医药，2010，5:328-329.