有创正压通气对慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者血浆N端脑利钠肽前体水平的影响

张立涛 齐惠军 赵茜 许宁 李素彦 李海群

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一种具有气流受限特征的肺部疾病，气流受限不完全可逆，并进行性发展，目前已经成为一种临床常见病和多发病，患病率和病死率均较高。COPD的病理改变主要表现为慢性支气管炎及肺气肿，目前研究发现神经内分泌系统的激活同样发挥了重要作用。脑钠素又称B型脑钠肽(B type natriuretic peptide，BNP)，是一种主要来源于心肌细胞的心脏神经激素，最早由日本学者Sudoh等［1］于1988年从猪脑分离出来而得名，BNP在心室容积扩张和压力负荷增加时分泌增加，具有强烈的利尿、利钠、扩血管、抑制肾素-血管紧张素-醛固酮(RAS)系统、抗血管平滑肌细胞及内皮细胞增殖等作用。近年来，与BNP密切相关的N端脑利钠肽前体(N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP)，成为临床常用指标。随着研究的深入，人们发现COPD急性加重期(acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD)患者也存在BNP水平的升高［2］，但机制尚不十分清楚，考虑与低氧血症、炎性反应、右心功能障碍等有关。有创正压通气是治疗AECOPD患者的重要手段之一，本研究通过观察有创正压通气(invasive positive pressure ventilation，IPPV)对AECOPD患者血浆NT-proBNP水平的影响，探讨其对AECOPD患者的临床意义。

1 资料与方法

1.1 一般资料2013年4月1日至2014年4月1日在河北省人民医院急诊科ICU住院并接受IPPV的AECOPD患者35例，其中男20例，女15例;年龄56～87岁，平均年龄(72±9)岁，所有入选病例均符合中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组制定的慢性阻塞性肺疾病诊治指南(2007年修订版)［3］。排除:(1)患者合并以下疾病:左心功能不全、急性冠状动脉综合征;甲状腺功能亢进、甲状腺功能减退、Cushing综合征、原发性醛固酮增多症;急慢性肝、肾功能不全;恶性肿瘤及瘤外综合征、蛛网膜下腔出血、肺栓塞;(2)患者正在使用甲状腺素、β-受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂等可能影响NT-proBNP水平的药物;(3)有创正压通气时间＜24 h。

1.2 IPPV所有研究对象均符合AECOPD患者机械通气指南(2007)［4］中IPPV在AECOPD的应用指征，所有患者均采用经口气管插管的方法建立人工气道，适度镇静。通气模式为压力支持通气(PSV)或同步间歇指令通气(SIMV)与PSV联合模式(SIMV+PSV)，设置潮气量为6～8 ml/kg，呼吸频率10～15次/min，吸气流速40～60 L/min，控制气道峰压不超过35～40 cm H2O，呼气末正压(PEEP)设置为PEEPi(内源性呼气末正压)的70%～80%，以促进呼气，避免二氧化碳分压值(PaCO2)下降过快。

1.3 血浆NT-proBNP测定 所有研究对象分别于有创正压通气前(或有创正压通气后即刻)即0 h及通气后24 h(即24 h)抽取静脉血2.0 ml，采用美国Roche公司提供的NT-proBNP试剂盒，应用Elecsys Cobas E 601免疫分析系统进行电化学发光免疫夹心法测定NT-proBNP水平。

1.4 急性生理学及慢性健康状况评分 所有研究对象分别于IPPV前(或IPPV后即刻)即0 h及通气后24 h(即24 h)查血液常规、血气分析、生化全项，并根据相关结果及临床数据进行急性生理学及慢性健康状况评分(APACHEⅡ评分)。

1.5 心脏超声 所有研究对象分别于IPPV前(或IPPV后即刻)即0 h及通气后24 h(即24 h)行心脏超声检测，以三尖瓣反流压加右心房压估测出肺动脉压(pulmonary arterial pressure，PAP)。

1.6 其他治疗 根据COPD诊治指南(2007年修订版)［3］，所有患者均给予抗感染、支气管扩张剂、激素、祛痰剂和气道护理等常规治疗方法。

1.7 统计学分析 应用SPSS 19.0统计软件，计量资料以±s表示，采用配对t检验，2个计量指标之间采用Pearson线性相关分析，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 IPPV前及治疗24 h后相关指标比较 治疗后患者NT-proBNP水平、APACHEⅡ评分、PaCO2及PAP值明显降低，而pH值及PaO2明显升高，差异有统计学意义(P＜0.01)。见表1。

表1 有创正压通气前后NT-proBNP、APACHEⅡ评分、PAP及血气分析相关指标比较n=35，±s

表1 有创正压通气前后NT-proBNP、APACHEⅡ评分、PAP及血气分析相关指标比较n=35，±s

时间NT-proBNP(μg/L)APACHEⅡ(分)pH值PaO2(mm Hg)PaCO2(mm Hg)PAP(mm Hg)83.63±12.2554.20±12.17 24 h0.36±0.1411.31±3.867.39±0.0788.00±11.2141.29±12.8240.06±9.30差值1.18±0.455.66±3.92-0.16±0.06-40.14±8.7942.34±8.4214.14±12.09 t值0 h1.54±0.5016.97±4.527.23±0.0547.86±7.83 15.718.54-15.49-27.0329.776.92 P值 ＜0.01＜0.01＜0.01＜0.01＜0.01＜0.01

2.2 IPPV前及治疗24 h后NT-proBNP水平与APACHEⅡ评分、PAP及血气分析指标的相关性分析患者治疗前及治疗24 h后NT-proBNP水平均与APACHEⅡ评分、PaCO2及PAP呈正相关(P＜0.05)，均与pH值、PaO2呈负相关(P＜0.05)。见表2。

表2 有创正压通气前后NT-proBNP水平与APACHEⅡ评分、PAP及血气分析部分指标的相关性n=35

3 讨论

BNP是在心室容积扩张和压力负荷增加时直接由心室肌细胞快速分泌的一种心脏神经激素。当刺激信号作用于心肌细胞后，细胞内的BNP前体(proBNP)在蛋白酶作用下裂解为无活性的NT-proBNP片段和生物活性激素BNP，两种多肽都释放进入血循环。由于NT-proBNP片段的半衰期较BNP长，浓度相对稳定，含量相对较高，并且检测不易受其他因素影响，因此临床常用NT-proBNP值反映BNP水平。临床上多种疾病和病理因素可促进BNP合成增加，导致血浆BNP和NT-proBNP水平增高。AECOPD患者血浆NT-proBNP升高的可能机制为:(1)低氧血症。研究发现缺氧可以使心肌细胞的BNP mRNA及BNP蛋白表达明显增加［5］，说明低氧血症可以促进BNP的合成与释放，并且这一过程很可能与炎性因子白介素-6(IL-6)表达增加有关［6］;(2)COPD患者尤其是合并慢性肺源性心脏病患者肺动脉阻力增加，导致右心室负荷加重，心肌细胞代偿性分泌NT-proBNP增多;(3)AECOPD患者肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)激活导致水钠潴留，血容量增加，进一步加重右心室负荷引起NT-proBNP升高;(4)脓毒症时部分细胞因子如肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-1β(IL-1β)等可以使BNP mRNA合成与分泌增加［7］，成为血浆NT-proBNP升高的另一原因。

AECOPD患者的治疗目的是积极有效地控制感染，纠正低氧血症和二氧化碳潴留，降低病死率。本研究根据2007年修订版慢性阻塞性肺疾病诊治指南相关建议，所有入选患者均具有有创机械通气指征，并根据建议调整呼吸机参数。经24 h治疗，患者APACHEⅡ评分、PaCO2及PAP明显降低，而pH值和PaO2明显增高，说明有创机械通气对危重AECOPD患者有益，可以改善呼吸功能，降低右心室后负荷，缓解病情［8］。同时本研究观察到24 h后AECOPD患者血浆NT-proBNP水平明显下降，考虑IPPV使患者NT-proBNP水平降低的机制为:(1)机械通气显著增加胸腔内压，使心室跨壁压差减少，室壁张力减小;(2)胸腔腹腔内压增加使腔静脉回流减少，右心室前负荷降低，同样可以降低室壁张力;(3)随着呼吸功能的改善，使肺血管舒张，肺动脉压降低，进一步降低右心室后负荷。因此NT-proBNP作为一种神经内分泌激素参与了AECOPD的病理生理过程，IPPV能明显降低该病患者血浆NT-proBNP浓度，而其浓度的变化有助于评价机械通气的效果。

本研究同样发现治疗前后NT-proBNP水平均与APACHEⅡ评分、PaCO2及PAP值呈正相关(P＜0.05)，与pH值和PaO2值呈负相关(P＜0.05)。随着病情的好转，APACHEⅡ评分的降低，患者NT-proBNP水平同样进行性下降，因此临床中可以应用血浆NT-proBNP水平对AECOPD患者进行病情评估，动态观察病情变化。Gutte等［9］对急性肺栓塞(PE)大鼠模型的研究发现:PE时BNP在右心室的基因表达明显增加，并呈剂量依赖性，相反在左心室和左心房的表达却明显减少，在右心房的基因表达无明显变化。进一步的临床研究发现，NT-proBNP水平同右心室射血分数(RVEF)的降低及右心室舒张末期容积的扩张明显相关，而与左心室射血分数(LVEF)及左室容积无关［10］。因此提示:BNP和NT-proBNP可以成为反应右心功能障碍的指标之一，具有重要临床应用价值。在本研究中还发现NT-proBNP水平与PAP值呈正相关，因此对于AECOPD患者NT-proBNP值可一定程度反映患者肺循环负荷与右心衰竭情况，为准确及时制定诊疗决策提供更多信息。NT-proBNP值和pH值、PaO2和PaCO2同样具有一定的相关性，但是需排除机械通气时人为因素的影响，如吸氧浓度或潮气量调节过高或过低等。BNP及NT-proBNP对于AECOPD患者的预后评估价值目前仍有争议，Gale等［11］进行的一项包含140名COPD患者的前瞻性研究发现NT-proBNP可以预测COPD患者的生存时间，NT-proBNP升高的患者生存时间减少，但是不能预测住院时间。而Stolz等［12］的研究认为BNP只可以预测需要住ICU的风险，而不能预测短期及长期病死率。大多数研究认为BNP及NT-proBNP升高的患者预后较差，但是预测的敏感性较强，特异性较差，因此提示临床上BNP及NT-proBNP水平较低的患者预后较好［13-15］。

综上所述，BNP及NT-proBNP对AECOPD患者具有重要的临床应用价值，如病情的评估、治疗效果的评价以及预后的判断，但是BNP及NT-proBNP水平易受多种因素的影响，包括个体差异如性别、年龄、肥胖、肾功能等，以及临床某些疾病和药物的影响，因此在临床应用中应注意排除干扰因素，同时动态观察数据变化相对于具体数值可能更为重要。

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