TNIP1基因多态性与系统性红斑狼疮易患性的系统评价

周发琼，雷淑英

(恩施自治州中心医院皮肤性病科，湖北 恩施 445000)

系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE)是属世界范围的难治性疾病，是一种以多脏器﹑多系统损害为主的自身免疫性﹑炎症性结缔组织病。目前认为与遗传﹑免疫﹑性激素及环境等因素有关，其中遗传因素在其发生、发展过程中发挥着重要作用[1]。近年来,随着基因检测技术的不断进步，国内外的学者运用各种技术对各个基因多态性进行检测，并发现多个SLE易患基因位点。肿瘤坏死因子α诱导蛋白3相互作用蛋白1(TNFα-induced protein 3-interacting protein 1，TNIP1)基因是一种新型的内源性炎症调控因子,鉴于炎症在SLE中发生、发展的作用，国外对TNIP1基因 rs7708392多态性与SLE易患性作了大量研究[2-7]。但由于单个研究样本量小和地区差异,导致各研究结论不一，为解决这些分歧,本研究对已发表的相关研究进行系统评价分析,以明确TNIP1基因 rs7708392多态性与SLE风险的相关性。

1 材料和方法

1.1材料 计算机检索英文数据库荷兰文摘、PubMed以及中文数据库中国生物医学文献数据库﹑中国知网全文期刊数据库、万方医学网、维普中文科技期刊数据库,检索时间均为1990年1月至2013年8月，英文检索式:“systemic lupus erythematosus or，SLE”AND“mutation OR variant OR polymorphism”AND“TNIP1”；中文检索式:“系统性红斑狼疮或SLE”和“基因多态性或突变”和“TNIP1”。文种限中、英文,手工检索会议文献。

1.2方法

1.2.1纳入标准 ①涉及TNIP1基因多态性与SLE易患性相关性的文献;②所有纳入研究均为公开发表的病例对照或巢式病例对照;③全文发表;④文献中数据完整,能直接或间接提供统计指标比值比(odds ratio,OR)及95%可信区间(95% confidence interval,95%CI);⑤病例均为经确诊SLE患者,其符合诊断标准[8-9]。

1.2.2排除标准 ①研究未设立对照组;②具体数据描述不清;③重复报道;④SLE相关的综述以及动物实验。

1.2.3资料提取 由2位评价者独立根据纳入标准,对文献进行筛选,通过讨论达成一致。两位评阅人独立完成对原始文献记录数据的收集。提取以下一般信息:第一作者姓名、发表年份、地区、病例组对照组基因型分布及其频率(表1)。

1.3方法学质量评价 根据文献质量评分原则，对纳入研究进行质量评价[10]。文献质量指标包括：①样本量是否充分；②病例诊断是否清楚；③病例组合对照组匹配情况；④对照组基因型分布是否符合H-W遗传平衡定律；⑤基因检测方法是否合理；⑥数据是否充分。以上6项，每满足一项记为1分，其中总分≥3分者为质量可靠。

1.4统计学方法 采用Revman5.0软件进行Meta分析。采用χ2检验分析各研究结果间异质性；各研究结果间的异质性检验采用Q检验和P统计量,P<0.10提示各研究间存在异质性,I2用来衡量异质性大小程度，若I2<50%则显示无明显异质性存在，反之则异质性明显，若各研究结果间不存在异质性，合并采用固定效应模型计算OR；反之采用随机效应模型，合并效应OR，P<0.05为差异有统计学意义。敏感性分析为依次排除单个文献后重新进行Meta分析,观察合并效应是否改变,漏斗图对称性判断是否存在发表偏倚。

2 结 果

2.1文献检索结果 根据中英文检索式初检出文献111篇，经阅读文题和摘要初筛，纳入文献23篇，进一步阅读全文复筛，最终纳入6篇文献，包括英文文献5篇和中文文献1篇[2-7]。

纳入研究的基本特征见表1。共纳入5714例，其中SLE 2556例，对照群3158例。CC、GC、GG基因型在病例组和对照组的分布分别为59.86%、32.79%、7.36%和50.86%、38.92%、10.23%。纳入的研究时间分布2010～2013年,5项研究人群主要分布于中国，另外1项分布于日本。

2.2纳入研究质量评价 根据评分标准对6篇文献评分，分别为4,5,4,3,4,4分，平均4分，提示文献质量可靠(表1)。

2.3Meta分析结果 TNIP1基因rs7708392多态性与SLE易患性Meta分析结果显示，纯合子比较模型(GG vs CC):OR=0.57,95%CI0.39～0.83,P=0.003;杂合子比较模型(CG vs CC):OR=0.72,95%CI0.58～0.89,P=0.003；显性遗传模型(CG+GG vs CC):OR=0.70,95%CI0.55～0.87,P=0.002;隐性遗传模型(GG vs CC+CG)：OR=0.70,95%CI0.58～0.85,P=0.0003(图1～4)。

2.4发表偏倚分析 四种基因模型Meta分析漏斗图均对称，提示无发表偏倚存在(图5～8)。

2.5敏感性分析 依次单独剔除1篇文献后,各基因模型Meta分析结果未见明显改变，提示Meta分析结果稳定。

表1 纳入研究的一般情况以及基因型分布

SLE：系统性红斑狼疮

图1 TNIP1基因多态性与SLE易患性GG vs CC比较Meta分析

图2 TNIP1基因多态性与SLE易患性CG vs CC 比较Meta分析

图3 TNIP1基因多态性与SLE易患性CG+GG vs CC比较Meta分析

图4 TNIP1基因多态性与SLE易患性GG vs CC+CG比较Meta 分析

图5 GG vs CC 比较漏斗图

图6 GC vs CC 比较漏斗图

图7 CG+GG vs CC 比较漏斗图

图8 GG vs CC+GC 比较漏斗图

3 讨 论

SLE多数是在遗传和环境因素共同作用下，在天然和获得性免疫共同参与下发生。免疫应答机制和遗传学的分子靶点是SLE的研究的两大主题。除人类白细胞抗原以外，近年来通过全基因组关联分析，还发现一些值得关注的银屑病易患基因，主要包括白细胞介素23信号通路的基因(白细胞介素23A、白细胞介素23R、白细胞介素12B)，调控细胞核因子κB信号通路的基因TNIP1)[11-13]。

人类TNIP1基因位于5q32～33.1，包含18个外显子。该基因在许多组织和细胞中广泛表达，特别是在末梢血淋巴细胞表达更加明显[14]。TNIP1基因编码一种细胞质中的锌指蛋白A20，这种蛋白在负性调节肿瘤坏死因子受体和Toll样受体介导的核因子κB信号通路中起着至关重要的作用，且可以阻止过度刺激所引起的先天性免疫反应作为肿瘤坏死因子α诱导蛋白质3基因的相互作用蛋白，TNIP1通过与核因子κB中的NEMO/IKK调节亚单位紧密结合，促进肿瘤坏死因子α诱导蛋白质3介导的NEMO/I调节亚单位去泛素化，从而阻止核因子κB激活SLE发生、发展中发挥着重要作用[15]。

SLE的研究已成为临床医师关注的一个热点。激素和免疫抑制剂仍是SLE治疗活动期的基础药物，但疗效不佳。因此，明确SLE的病因，以期从发病机制角度进行治疗是国内医师迫切需要解决的问题。作为编码TNIP1的基因自然引起学者的关注，本Meta分析显示TNIP1基因rs7708392多态性与SLE易患性有明显关联性。该研究通过Meta分析解决单个研究样本量小和地区差异等问题，但也存在以下不足。①本Meta分析只检索了国内外几个代表性数据库，检索语言仅为中文和英文，且只限于公开发表的文献，影响了纳入研究的全面性。②纳入研究中5项研究人群主要分布于中国，其中1项分布日本；因此该研究仅仅代表亚洲人群，特别是中国人群的SLE易感性。③饮食和社会环境是影响SLE易患性的重要因素,本Meta分析纳入病例-健康对照组的研究往往忽略上述因素。因此，由于存在以上的局限性，为进一步明确TNIP1基因rs7708392多态性与SLE易患性的内在联系，尚需要开展更多样本量更大、设计更严谨、视角更宽的研究。

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