木犀草苷的药理作用研究

管仁伟，曲永胜，顾正位，邵 新，林慧彬*，林建强

(1.山东省中医药研究院，山东 济南 250014；2.山东中医药大学，山东 济南 250014；3.山东大学 微生物技术国家重点实验室，山东 济南 250100)

木犀草苷(Luteoloside)是植物中广泛存在的一种化合物，是天然黄酮的代表性物质。长期以来，关于糖苷和苷元等天然产物的生理活性研究一直是寻找有效临床药物的热点。本文通过对木犀草苷主要药效学作用的综合分析，为木犀草苷的开发利用提供基础。

1 木犀草苷的植物来源

木犀草苷(Luteoloside)又名木犀草素-7-O-葡萄糖苷(Luteolin-7-O-glucoside)，青兰苷(Cynaroside)，为黄酮苷类化合物，化学结构式见图1。其苷元为木犀草素，因最初是从木犀草科(Resedaceae)木犀草属植物木犀草(ResedaodorataL.)中分离出而得名。目前发现木犀草苷主要存在于唇形科植物青兰(DracoceplalumintegrifoliumBge.)叶，荆芥[Schizonepetatenuifolia(Benth)Briq.]的干燥地上部分；豆科植物狭叶槐(SophoraangustifoliaSiebold et Zuccarini)叶，鸡眼草(MicrolepedezaseriataMekino)全草；菊科植物洋蓟(CynarascolymusL.)叶；忍冬科植物忍冬(LonicerajaponicaThunb.)；蔷薇科植物日本龙牙草[AgrimoniapilosaLedeb.var.japonica(Miq.)Nakai]茎叶[1]。木犀草苷在金银花中含量较高，可达0.09%[2]。自2005年版中国药典新增木犀草苷(C21H20O11)作为控制金银花药材质量的指标之一[3]。其它以木犀草苷含量控制药材质量的中药材尚有菊花(Flos Chrysanthemi)，锦灯笼(Calyx seu Fructus Physalis)[4]。

图1 木犀草苷化学结构

2 药理作用研究

2.1 对呼吸系统的作用

木犀草苷具有止咳、祛痰、平喘的作用。木犀草苷具有较强的呼吸道杀菌作用，是新疆特有药材青兰中治疗气管炎的主要有效成分[5]，经药理实验研究和临床验证40多例对治疗咳、痰、喘症状均有疗效[6]。

2.2 对心血管系统的作用

木犀草苷具有增强毛细血管的舒张，降低胆固醇的作用。药理实验表明，大鼠0.5 g/kg皮下注射木犀草苷，具有增强毛细血管的作用；10 mg/(kg·d)有降低兔实验型动脉粥样硬化中胆固醇的作用[7]。木犀草苷对阿霉素所致的大鼠乳鼠心肌细胞损伤有明显的保护作用。与模型组相比，木犀草苷各处理组心肌细胞存活率均明显增加(P<0.05)；木犀草苷与阿霉素同时给药12.5 mg·L-1、6.25 mg·L-1组(P<0.05)能明显降低乳酸脱氢酶(LDH)漏出量、增强超氧化物歧化酶(SOD)活力、降低细胞上清中丙二醛(MDA)含量；预孵育4 h后，与阿霉素同时给药各剂量组均能明显降低LDH漏出量(P<0.05)，增强SOD活力、降低MDA含量(P<0.01)，其初步作用机制可能与抗自由基、减轻脂质过氧化作用有关[8]。木犀草素-7-O-β-D-葡萄糖苷能明显提高H2O2损伤细胞存活率，提高细胞内SOD活性，降低胞内MDA和细胞内活性氧(ROS)生成量，同时使细胞内钙含量降低，表明木犀草素-7-O-β-D-葡萄糖苷对H2O2氧化损伤心肌细胞具有明显保护作用，其机制可能与其抑制脂质过氧化、抑制细胞内钙超载有关[9]。木犀草素-7-O-β-D-葡萄糖苷对缺血缺氧培养的心肌细胞具有保护作用，其机制可能与清除氧自由基，稳定细胞膜，抑制细胞凋亡有关[10]。木犀草苷对H2O2诱导的H9c2心肌细胞氧化性损伤有较强保护作用，黄酮糖苷的保护作用由强到弱依次为：木犀草苷>芦丁>黄芩苷>杨梅苷>甘草苷和柚皮苷；并且发现降香中木犀草苷可显著降低H2O2引起的H9c2心肌细胞凋亡的比例，木犀草苷可通过增加抗氧化能力，维持线粒体功能及调节JNK和P53信号转导通路而对H2O2引起的H9c2细胞凋亡具有保护作用。其机制为木犀草苷增强内源性抗氧化酶SOD，GSH-Px，CAT的活性，因而抑制细胞内活性氧自由基的生成；可显著抑制H2O2引起的Caspase酶活性的增加，抑制线粒体膜电位的下降，并增加抗凋亡蛋白Bcl-2的表达，降低促凋亡蛋白bax的表达，从而抑制促凋亡因子(细胞色素C和smac)从线粒体的释放，稳定线粒体功能；进一步抑制H2O2诱导的JNK及P53的表达的增加[11]。

2.3 对中枢神经系统的作用

木犀草苷具有缩短苯巴比妥钠所致大鼠睡眠时间延长的作用[5]。从藏药独一味地上部分提取分离筛选出的木犀草苷单体，通过小鼠醋酸扭体法及热板法药理实验表明其具有显著的镇痛作用[12]。

2.4 解热抗炎、抗病毒作用

木犀草苷具有解热抗炎的活性[13]。通过金银花药材中抗呼吸道病毒感染的黄酮类成分的定量研究中发现，木犀草苷具有很强的抗呼吸道合胞体病毒的活性，其50%有效浓度IC50为5.2 μg·mL-1，治疗指数为48.1，其治疗指数高于阳性对照药病毒唑，而木犀草素具有中等强度的抗呼吸道合胞体病毒的活性，其50%有效浓度IC50为20.8 μg·mL-1，治疗指数为10.7。另外木犀草苷具有一定强度的抗副流感3型病毒活性，其50%有效浓度IC50为41.7 μg·mL-1，治疗指数为6.0。随着对金银花中有效成分的分析与研究，木犀草苷的抗病毒活性也逐渐明晰[14]。

2.5 抗肿瘤作用

木犀草素和木犀草苷对 K562细胞增殖均可表现出抑制作用，且木犀草苷的作用比木犀草素强。木犀草苷和木犀草素的抑癌性具有浓度依赖性；在0.1%DMSO的溶剂中，木犀草苷比木犀草素有更强的抑癌性(P<0.01)；在水溶液中，1.15×10-6mol·L-1的木犀草苷比其在0.1%DMSO的溶剂中有更强的抑癌性。木犀草苷与木犀草素相比，其水溶性强，溶解在水中的木犀草苷比溶解在0.1%DMSO中的木犀草苷的抑癌率高，可能原因是水作为溶剂增强了木犀草苷与葡萄糖转运体的亲和性[15]。木犀草苷对人食管癌Eca109细胞生长有抑制作用，利用MTT法测定木犀草苷对Eca109细胞增殖的影响，在倒置显微镜下观察不同剂量木犀草苷对细胞形态学的变化，并采用流式细胞术检测细胞周期变化及细胞凋亡情况，采用RT-PCR检测细胞cyclin D1、survivin和c-myc基因表达情况，结果表明80、120、160、200、240 μM木犀草苷对Eca109具有抑制作用[16]。应用四甲基偶氮唑盐比色法(MTT)法和细胞病变法(CPE)两种方法，在豚鼠胚肺细胞株上研究表明木犀草苷具有抗豚鼠巨细胞病毒作用[17]。

3 药代动力学研究

木犀草苷在大鼠体内的药代动力学表明，口服木犀草苷后约2 h可达最大吸收峰，峰浓度可达24.73 mg·L-1，属于中速吸收药物。消除半衰期t1/2为2.44 h±0.54 h，AUC0-∞为82.31 mg·h·L-1±3.22 mg·h·L-1[12]。通过对低、中、高3个剂量木犀草苷在家兔血浆中的主要药动学参数的研究发现，其消除半衰期t1/2分别为2.10、2.31、4.36，AUC0-∞为1.90、6.83、12.05，木犀草苷具有非线性药代动力学的特征，体内生物转化以及高剂量下代谢酶的饱和可能是产生非线性药代动力学的原因[18]。木犀草苷在大鼠体内的平均滞留时间(MRT)在20 min左右，提示木犀草苷在大鼠体内的滞留时间较短；对实验剂量下木犀草苷的AUC进行分析，木犀草苷同样表现出了非线性药代动力学的特征[19]。

4 小结与讨论

4.1 木犀草苷具有较强的杀菌消炎，解热镇痛的功效，在抗病毒和抗肿瘤方面表现出较好的作用，目前有关木犀草苷的研究主要集中在天然产物的提取分离方面，有关木犀草苷药理作用的研究还较少，很有必要加强这方面的工作，为其更好地开发利用提供实验数据。

4.2 木犀草苷是具有生物活性的黄酮类有效化学成分，其在体内的吸收、分布，生物转化和代谢过程等尚不十分明确，其作用的机制也不十分清楚，对其作用机制、作用靶点的研究有助于更好地发挥其治疗作用，规避不良反应。

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