以癫痫发作起病的4例儿童线粒体脑肌病治疗及预后

李朝阳，李春花，王文徽

线粒体脑肌病（mitochondrial encephalomyopathy with stroke-like episodes，MELAS）为线粒体脑病的一种，由Pavlakis等于1984年首先报道［1］。该病特异的三个特点：乳酸性酸中毒，癫痫发作，卒中样发作，是诊断的重点，可能反映了这种疾病的独特机制。本文介绍4例以癫痫发作起病MELAS的患儿临床特征及治疗情况。

1 资 料

收集2005年—2011年收治的MELAS患儿4例，男2例，女2例，最小发病年龄4岁6月，最大发病年龄9岁2月，随访时间最短4年3月，最长5年2月。收集患儿的临床资料（症状、体征、脑电图、头颅核磁结果、治疗用药）、随访智商损伤程度（韦氏法）、静态血乳酸及丙酮酸测定值、血线粒体DNA检查结果（检测方法：PCR-RELP法）。诊断依据：脑卒中样发作在40岁之前；脑病特征的癫痫发作，痴呆症，或两者；乳酸性酸中毒，破碎的红纤维（RRF），或两者。如果符合至少以下两个条件则诊断更可靠：正常的早期发展，反复发作的头痛或反复呕吐［2］。确诊：静脉血线粒体DNA测定。

2 结 果

抽搐4例，呕吐4例，发作形式均为复杂部分性发作，病程中均出现过癫痫持续状态。4例均有乳酸性酸中毒。家族史：例2胞兄于新生儿期死亡，其母29岁时病故，病因不明。余3例均无明确家族史。生长发育史：只有例1发病前有智力落后，其余3例发病前智力运动均正常。头颅核磁结果，病初有3例出现一过性类似局灶性脑梗死病灶，1例未见异常。详见表1。

表1 发作间期脑电图

表2 静态血乳酸、丙酮酸及线粒体DNA检测

随访智力及癫痫发作：4例均有间断癫痫发作，发病2年后智力测试均出现IQ下降，分别为55，75，70，63。抗癫痫药物3例使用卡马西平，1例使用左乙拉西坦。均口服左旋肉碱、辅酶A及精氨酸及复合维生素B。

3 讨 论

MELAS包括线粒体脑病，乳酸性酸中毒，卒中样发作，是一个渐进的神经退行性疾病，病因是母系遗传的线粒体DNA突变。MELAS具有多系统表现，包括神经、肌肉、内分泌、听觉、视觉、精神病、心脏、肾、胃肠道和皮肤症状。临床病程和预后是可变的，往往导致认知功能下降，残疾和过早死亡。Kaufman等报告了一例复发性复杂部分性发作，伴有非癫痫持续状态（NCSE），随着病程进展出现了智力衰退、攻击行为、幻觉和妄想，该例患者接受了及时的诊断，并给予了积极抗癫痫药物干预和适当的管理，避免了非癫痫持续状态导致的病情恶化［3］。Ribacoba等［4］报道了4例MELAS患者，均伴有癫痫持续状态，所有患者开始时表现为简单部分性运动性发作，然后进展为复杂部分性发作或继发性强直阵挛性发作。脑电图表现为在癫痫发作时颞枕侧区放电，逐渐扩散到两侧大脑半球。Alemdar等［5］报道了一个38岁的MELAS患者，发生了癫痫持续状态，以约20 min全身强直阵挛性发作状态就诊。继续静脉注射安定20 mg后发作没有缓解，之后静脉注射苯妥英钠（20 mg／kg）后发作停止。Leff等［6］报道1例有反复的复杂部分性癫痫持续状态的发作，之后出现独特的周期性一侧痫样放电（PLEDs），该患者随后被确诊为MELAS。

本文报道的4例患儿均以癫痫发作起病，均经过脑电图证实，可见癫痫发作在MELAS的临床表现中占有非常重要的地位。脑卒中样发作在MELAS可能反映了神经元的兴奋性增高，从而增加的能源需求和创造能量要求和三磷酸腺苷由于氧化磷酸化缺陷，尤其是在神经元易感人群的足够可用性之间能量不平衡，导致皮质坏死［7］。本组有3例病初出现一过性类似局灶性脑梗死病灶。

有学者研究了91例线粒体脑肌病患者，包括MELAS患者伴有线粒体DNA基因A3243 G点突变和MERRF患者伴有线粒体基因A8344G突变，通过分析慢性脑乳酸性酸中毒和卒中样发作与患者神经功能损伤的关系，认为高水平的脑室内乳酸与MELAS严重的神经功能损害相关［8］。本文的4例患儿均出现了静态血高乳酸血症和智力的衰退，与文献报道一致。而在MELAS的抗癫痫药使用中，丙戊酸钠是禁用的，因为丙戊酸抑制氧化磷酸化，诱导细胞凋亡的细胞，并隔绝肉碱［9］，甚至可能恶化疾病的脑病表现［10］。此外，其他线粒体毒性抗癫痫药物包括巴比妥类、苯妥英钠也应当尽量避免使用［11］。而合理有效的使用抗癫痫药物，则可以有效防止卒中复发，也可能导致对脑内病灶的消失。有文献报道抗癫痫药物，如拉莫三嗪或劳拉西泮应被积极使用［12］。本文4例患儿在使用卡马西平和左乙拉西坦后也取得了良好的疗效。MELAS可以影响到多个系统，包括神经系统、内分泌、听力、视力、心脏、肾脏、胃肠道、皮肤［13，14］。由于本文的观察例数较少，尚不能更加全面的反映本病，需要在以后的工作中进一步积累病例，做深入的随访和研究。

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