尤瑞克林联合依达拉奉治疗急性脑梗死的Meta分析

任全维，刘瑞珍

急性脑血管病是老年人常见疾病之一，急性脑梗死发病率呈现一个明显的上升趋势。该病起病急、进展快、预后差，给家庭和社会带来沉重的负担［1-3］。本研究综合多个临床应用尤瑞克林联合依达拉奉治疗急性脑梗死的随机对照试验，运用循证医学的方法，验证这两种药物联合应用在临床上治疗急性脑梗死的疗效和安全性，为其在临床上的推广应用提供依据。

1 资料与方法

1.1 文献检索 计算机检索相关电子数据库，2009年1月1日—2013年9月30日，包括万方数据库、维普数据库、中国知网、中国生物医学文献数据库、Pub Med数据库。以“尤瑞克林联合依达拉奉”、“急性脑梗死”、“治疗”为关键词，收集国内外公开发表的有关尤瑞克林联合依达拉奉治疗急性脑梗死的随机对照试验，追溯方式检索相关文献、综述及文献中的参考文献，将尽可能的文献列表。

1.2 文献纳入及排除标准

1.2.1 纳入标准 研究类型为临床随机对照试验；研究对象为临床确诊为急性脑梗死的病例。其中脑梗死的诊断标准符合第四届全国脑血管病会议修订标准，经头颅CT或磁共振成像（MRI）证实；尤瑞克林联合依达拉奉组为治疗组，常规治疗组为对照组，疗程均为14 d，两药均使用生理盐水100 m L进行配制；有较规范的疗效评价指标。

1.2.2 排除标准 非随机对照试验；无明确的疗效评价指标；尤瑞克林和依达拉奉分别用不同剂量的生理盐水配制。

1.3 资料提取 由两名独立的评价者按检索条件收集文献，事先确定提取内容，结果出现差异时经讨论或交由第三方解决。

1.4 统计学处理 对资料进行异质性检验，若P＞0.10且I2＜50%时采用固定效应模型（Mantel-Haensze法）合并OR值，否则，则采用随机效应模型（DerSimonian-Laird法）合并OR值；合并OR值的显著性检验采用Z检验法计算，P＜0.05表示有统计学意义。通过Begg秩相关法检验发表偏倚，P＜0.1时认为存在发表偏倚，并绘制相应的漏斗图。

2 结 果

2.1 文献基本情况 根据指定的文献纳入及排除标准，共有11篇文献［3-13］进入本次分析。详见表1。

2.2 尤瑞克林联合依达拉奉治疗急性脑梗死的Meta分析

2.2.1 以总有效率为效应指标进行Meta分析 共有11篇文献纳入研究，异质性检验未发现统计学意义（P=0.696且I2=0.00），故采用固定效应模型进行OR 值的合并，OR=4.00，95%CI（2.62，6.11）。详见图1。

图1 尤瑞克林联合依达拉奉治疗急性脑梗死Meta分析森林图

2.2.2 纳入文献的偏倚分析 通过Begg秩相关法检验发表偏倚，P＜0.1时认为存在发表偏倚，并绘制相应的漏斗图。结果显示，漏斗图基本对称，不能认为其存在发表偏倚。详见图2。

图2 Meta分析入选文献发表偏倚漏斗图

3 讨 论

以总有效率为效应指标进行Meta分析。结果发现，尤瑞克林联合依达拉奉治疗急性脑梗死在降低病残率、促进神经功能恢复上优于传统治疗［14］，差异具有统计学意义。Meta分析作为一种观察性研究，会受到很多混杂因素及偏移的影响。本文对国内外的数据库进行检索，尽量减少定位偏移；采取倒漏斗图进行发表偏移的检测，未发现明显的发表偏移，在一定程度上保证了研究结果的真实性。

急性脑梗死是一种发病机制非常复杂的临床综合征。在大体标本上形成了由两种不同组织构成的病灶，即中心的缺血坏死区和周边的缺血半暗带［15］。前者神经元细胞已经发生了不可逆的坏死，因此临床治疗价值不大，但是位于缺血半暗带的神经元细胞由于存在侧支循环，因此没有完全坏死，是临床急性脑梗死治疗的靶向区域。对于缺血半暗带的治疗，一方面是积极改善其缺血状态，更重要的是预防和治疗其缺血后再灌注后损伤。这种损伤是一种迟发性损伤，其主要机制是由于这部分脑组织再灌注后会导致兴奋性氨基酸浓度的增加，神经细胞膜上的钙离子通道打开而大量的钙离子内流，伴有大量的自由基产生，导致脂质、蛋白质及核酸过氧化和细胞膜的损伤，造成缺血半暗带区域神经细胞的死亡。

依达拉奉是现在临床上使用比较广泛的新型自由基清除剂和脑保护剂，具有强效的氧自由基清除作用，它是一种二甲基苯基吡唑酮的代谢产物，主要成分为3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5酮，特点是分子量比较小，结构中含有亲脂基团，血脑屏障的穿透率很高，可达60%左右［16］，可以穿透血脑屏障后抑制OH-及OH-依赖性和非OH-依赖性的脂质过氧化，缩小缺血半暗带的面积，而自由基恰恰是通过氧化脂质细胞膜来参与脑梗死后的病理生理过程；其还可减少Caspase-3阳性表达率［17］，阻断神经元凋亡的通路，抑制迟发性神经元的凋亡［18］，减轻脑细胞的水肿。另外，依达拉奉还具有防止血管内皮细胞损害而发挥有益的抗缺血作用及有效减少梗死体积的作用［19］，在脑梗死发病过程的多个环节发挥作用。

尤瑞克林是一种从健康男性的尿液中提取出来的酶，是丝氨酸蛋白酶超家族的成员，其实质是一种糖蛋白［20］。它可以通过催化激肽产生胰激肽，之后在激肽酶1的作用下产生一个九肽调节物，靶向的作用于缺血区域，诱导产生β1受体，选择性地引起相应部位血管平滑肌舒张等效应，促进内源性神经的再生，减轻远隔部位的神经损伤，起到改善缺血区供血及减小梗死病灶的作用，且对正常脑动脉的循环影响不大［21］。研究显示，尤瑞克林也具有保护内皮细胞的作用，可减轻脑水肿及缩小梗死面积，同时促进胶质细胞迁移，快速挽救缺血半暗带，对缺血引起的脑损伤起到保护作用。尤瑞克林还具有降低超氧化物的含量、减轻缺血再灌注损伤作用，改善患者神经功能状况；还可以增强红细胞变形能力和氧解离能力，促进组织对葡萄糖的利用，抑制血小板聚集，促进损伤部位的新生血管形成，同样在脑梗死发病过程中的多个环节发挥作用［22］。

尤瑞克林及依达拉奉分别可以从多个病理环节对急性脑梗死进行治疗，将两者联合使用，使其优势互补。通过对纳入的11个随机对照试验森林图分析看出：有7篇文献的研究结果提示两药联合使用对急性脑梗死的治疗较传统治疗效果明显，但对11篇文献进行Meta分析，最终可以得出结论：与传统治疗相比，尤瑞克林联合依达拉奉在治疗急性脑梗死过程中降低病残率、促进神经功能恢复上有明显优势，且不良反应少。

本研究仍有很多局限性：①本系统评价所纳入的研究样本量相对较小，论证强度较低；②所有研究疗程较短，缺乏长期随访资料。期待更多高质量、随机、双盲、多中心试验来对尤瑞克林联合依达拉奉治疗急性脑梗死的疗效做出更全面更系统的评价。

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