邻苯二胺与苯甲醛合成苯并咪唑的研究

刘贤响，苏胜培，尹笃林，刘 姣

(石化新材料与资源精细利用国家地方联合工程实验室，湖南师范大学化学化工学院，湖南 长沙 410081)

苯并咪唑属于多环芳香杂环化合物，其结构由苯环和咪唑环并合而成。苯并咪唑结构是药物开发中重要的药效团。苯并咪唑类化合物是有机合成领域重要的中间体之一[1]，也是一类具有广泛生物活性的化合物，在医药领域如抗病毒、抗癌、抗菌、治疗溃疡、降血压等方面应用广泛[2]。由于具有良好的生物活性和反应活性，苯并咪唑及其衍生物的合成一直都是科学家研究的热点[3-4]。

苯并咪唑类化合物的合成主要有两条途径：一是以邻苯二胺和羧酸或羧酸衍生物(腈类、酰胺类化合物或原酸酯)缩合而成；二是邻苯二胺与醛缩合反应，在该反应中需要加入氧化剂或催化剂，目前所用的催化剂主要有氨基磺酸[5]、三氯甲烷、双氧水、I2[6]、DDQ、FeCl3·6H2O、KHSO4[7]、TiCl4、p-TsOH、In(OTf)3、Yb(OTf)3等，但存在反应温度高、反应时间长、选择性差、产率低及污染环境等缺点。因此，开发更高效和环境友好的催化剂体系合成苯并咪唑具有重要意义。

作者以邻苯二胺和苯甲醛为原料合成苯并咪唑，考察了催化剂类型及用量、溶剂类型、反应温度、反应时间对目标产物的影响，得到了较理想的工艺条件。

1 实验

1.1 试剂与仪器

苯甲醛重蒸后使用，其余试剂均为分析纯。

ZNCL型智能恒温磁力搅拌器；YRT-3型数字熔点仪(温度计未校正)；AVANCE-500MHz型超导核磁共振仪(DMSO-d6或CDCl3为溶剂，TMS 为内标)，瑞士Bruker公司。

1.2 苯并咪唑的合成

在装有回流冷凝管、温度计和恒压滴液漏斗的三口烧瓶中加入5.4 g(0.05 mol)邻苯二胺、10 mL溶剂和一定量催化剂，开启搅拌器，向其中缓慢滴加苯甲醛2.12 g(0.02 mol)，控制滴加速率。滴毕，控制反应温度回流一定时间，反应结束后将混合物倒入烧杯，冰水浴冷却，结晶过滤，用氯仿和蒸馏水洗涤，抽滤，烘干，称量，计算产率。化学反应式如下：

2 结果与讨论

2.1 催化剂类型对苯并咪唑产率的影响

固定邻苯二胺(5.4 g，0.05 mol)与苯甲醛(2.12 g，0.02 mol)物质的量比为2.5∶1，以无水乙醇为溶剂，控制反应温度为85 ℃回流2 h，分别以偏钒酸铵、磷酸、树脂、双氧水、对氨基苯磺酸为催化剂(用量均为0.2 g)进行反应，结果如表1所示。

表1 催化剂类型对苯并咪唑产率的影响

由表1可知，在反应物物质的量比、反应温度、反应时间不变的情况下，催化剂的类型对苯并咪唑产率有很大的影响。5种催化剂中，偏钒酸铵的催化效果最好，产率为71.1%；其次为双氧水，产率为50.8%；而树脂的催化效果最差，产率只有16.1%。故选择适宜的催化剂为偏钒酸铵。

2.2 催化剂用量对苯并咪唑产率的影响

其它反应条件同2.1,回流时间为3 h，考察催化剂偏钒酸铵用量对苯并咪唑产率的影响，结果如图1所示。

图1 催化剂用量对苯并咪唑产率的影响Fig.1 Effect of catalyst dosage on the yield of benzimidazole

由图1可知，在反应物物质的量比、反应温度、反应时间不变的情况下，催化剂用量对苯并咪唑产率有一定的影响。催化剂用量太少，反应不完全，产率低；催化剂用量增加，产率提高；当催化剂用量为0.4 g时，产率最高；而催化剂用量超过0.4 g时，产率反而有所下降。故选择适宜的催化剂用量为0.4 g，即m(偏钒酸铵)∶m(苯甲醛)为0.19∶1。

2.3 溶剂类型对苯并咪唑产率的影响

其它反应条件同2.1，催化剂偏钒酸铵的用量为0.4 g、回流时间为3 h，分别以无水乙醇、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃 、三氯甲烷为溶剂进行反应，结果如表2所示。

表2 溶剂类型对苯并咪唑产率的影响

由表2可知，在反应物物质的量比、反应温度、反应时间不变的情况下，溶剂类型对苯并咪唑产率有很大的影响。以丙酮或N,N-二甲基甲酰胺为溶剂时，产率最低，仅为10.6%和11.4%；以无水乙醇或四氢呋喃为溶剂时，产率分别为30.1%和35.6%；而以三氯甲烷为溶剂时，产率高达80.0%。故选择适宜的溶剂为三氯甲烷。

2.4 反应温度对苯并咪唑产率的影响

其它反应条件同2.3,以三氯甲烷为溶剂，分别在30 ℃、50 ℃、70 ℃、85 ℃、100 ℃下回流反应，结果如图2所示。

图2 反应温度对苯并咪唑产率的影响Fig.2 Effect of reaction temperature on the yield of benzimidazole

由图2可知，在反应物物质的量比、催化剂、反应时间不变的情况下，反应温度对苯并咪唑产率有很大的影响。起初产率随反应温度的上升而升高；反应温度为50 ℃时，产率最高，达72.0%；而反应温度高于85 ℃后，产率迅速下降。这是因为，反应温度过低，反应速度缓慢，以致反应不完全，产率低；反应温度过高，容易发生副反应，导致产率降低。故选择适宜的反应温度为50 ℃。

2.5 反应时间对苯并咪唑产率的影响

其它反应条件同2.4，在50 ℃下分别回流反应2 h、3 h、4 h、5 h、7 h，结果如图3所示。

图3 反应时间对产率的影响Fig.3 Effect of reaction time on the yield of benzimidazole

由图3可知，在反应物物质的量比、反应温度、催化剂不变的情况下，反应时间对苯并咪唑产率有一定的影响。反应时间太短，反应不完全，产率低；反应时间延长，产率提高；当反应时间为4 h时，产率最高，达81.3%；而反应时间超过4 h后，产率反而有所下降。这是因为，当反应到达一定程度之后，反应物已经基本反应完全，再延长反应时间不会有原料参与反应，并且还可能导致副反应发生。故选择适宜的反应时间为4 h。

3 结论

以邻苯二胺与苯甲醛为原料合成苯并咪唑，确定适宜的反应条件如下：邻苯二胺与苯甲醛物质的量比为2.5∶1、以偏钒酸铵为催化剂、m(偏钒酸铵)∶m(苯甲醛)为0.19∶1、以三氯甲烷为溶剂、反应温度为50 ℃、反应时间为4 h，在此条件下，苯并咪唑产率高达81.3%。催化剂偏钒酸铵还可以回收利用。

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