鲍曼不动杆菌肺炎的抗菌药物治疗

王飞，贺蓓

鲍曼不动杆菌肺炎的抗菌药物治疗

王飞，贺蓓

鲍曼不动杆菌感染所致的医院获得性肺炎须引起社会的高度关注。近年来，鲍曼不动杆菌耐药率呈逐年增加的趋势，多重耐药或广泛耐药鲍曼不动杆菌所致医院获得性肺炎的病死率高，因此临床治疗面临很大的抗菌药物选择压力。目前，除多粘菌素和替加环素对鲍曼不动杆菌有较高的敏感性外，其他抗菌药物如舒巴坦、碳青霉烯、喹诺酮和氨基糖苷等耐药率均较高，但可通过增加给药剂量、延长输注时间及联合用药等方式增强药物在体内的敏感性，提高临床治愈率。

鲍氏不动杆菌；药物耐受性；肺炎

鲍曼不动杆菌（Acinetobacter baumannii,AB）感染已成为引起社会高度关注的严重公共卫生问题。亚洲医院获得性肺炎（hospital-acquired pneumonia, HAP）调查显示我国HAP/呼吸机相关肺炎（ventilator-associated pueumonia,VAP）中位居榜首的致病菌为AB（16.2%/35.7%）[1]。国内13家大型教学医院HAP临床调查结果也显示首位致病菌为AB（29.85%）[2]。更让人担忧的是，近年来HAP中出现了越来越多的对多种甚至所有抗生素耐药的菌株。除HAP外，有关多重耐药性AB（multidrug-resistantAB,MDRAB）感染所致的社区获得性肺炎（community-acquired pneumonia,CAP）也并不少见[3-5]。

目前，对于AB感染病死率及其影响因素仍然存在争议，不同研究报道的AB感染病死率差异较大（40%～90%）[6-12]。我们的前期研究结果显示，AB肺炎患者的病死率约50%，高于绿脓杆菌肺炎，多因素回归分析提示AB感染是病死率上升的独立危险因素，AB感染病死率升高可能与MDR细菌感染有关[13]。目前MDRAB对常用抗菌药物的耐药率呈逐年上升的趋势，临床上面临抗菌药物的选择困境。基于此，本文就AB肺炎治疗的一些新进展进行综述。

治疗ABHAP应综合考虑病原菌的敏感性、感染严重程度、患者病理生理状况和抗菌药物的作用特点。主要治疗原则包括：①初始经验治疗应结合本地区和本医院的流行病学资料，尽早开始抗菌药物治疗，根据药物敏感性（药敏）试验结果选用敏感的抗菌药物；②联合用药，特别是对于广泛耐药性（extensive drug resistance,XDR）或泛耐药（pandrug resistance,PDR）细菌感染常需联合用药；③通常需较大剂量；④疗程常较长，一般需14 d；⑤根据不同感染部位选择组织浓度高的药物，并根据药代动力学（pharmacokinetics/pharmacodynamics,PK/PD）理论制定合适的给药方案；⑥可考虑局部抗菌药物吸入治疗；⑦肝/肾功能异常者和老年人应用抗菌药物的剂量应根据血清CRE清除率及肝功能作适当调整；⑧混合感染比例高，常须结合临床覆盖其他感染菌；⑨支持治疗和良好的护理。

1 抗菌药物

1.1 舒巴坦及含舒巴坦的β-内酰胺类抗生素的复合制剂因β-内酰胺酶抑制剂舒巴坦可结合AB细胞壁上的青霉素结合蛋白，阻止细菌细胞壁的合成，故含舒巴坦的复合制剂对不动杆菌具有良好的抗菌活性。国外常使用氨苄西林/舒巴坦，国内多使用头孢哌酮/舒巴坦治疗AB感染。

对于一般感染，舒巴坦的常用剂量不超过4.0 g/d，该剂量对于敏感菌或许能起到较好疗效；但对MDR菌株此剂量偏小。新近一项在正常受试者中进行的有关舒巴坦PK/PD的研究提示，静脉给予舒巴坦3 g，1次/8h，4 h输注才能达到对耐药菌满意的抗生素暴露[14]。此外，一项前瞻性小样本研究对比了大剂量舒巴坦（12 g/d）和多粘菌素E（90 000 IU/d）的疗效，发现二者单独使用对MDRAB VAP的疗效相似[15]。一项系统回顾分析指出，针对MDRAB感染舒巴坦每日使用剂量6～9 g时，临床改善率为46%～75%[16]。因此，对MDRAB、XDRAB和PDRAB感染国外推荐舒巴坦剂量可增至6～8 g/d，分3～4次给药[17]。肾功能减退者须调整剂量。

由于使用大剂量舒巴坦，发生药物相关不良反应可能性较大，包括转氨酶升高、白细胞或血小板减少、贫血等。此外舒巴坦与多种抗生素在体外具有协同作用，因此针对MDRAB、XDRAB和PDRAB较多学者推荐联合用药。体外研究发现舒巴坦与亚胺培南、美罗培南、利福平和多粘菌素E均存在协同作用，三药联合以美罗培南、舒巴坦和多粘菌素E的协同水平最高。《中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识》[17]（以下简称“共识”）推荐舒巴坦或含舒巴坦的复合制剂与以下1种或2种抗生素联合：米诺环素（或多西环素）、多粘菌素E、氨基糖苷类抗生素和碳青霉烯类抗生素等。

1.2 碳青霉烯类包括亚胺培南/西司他丁、美罗培南、帕尼培南/倍他米隆和比阿培南，可用于敏感菌所致的HAP，或与其他药物联合治疗XDRAB或PDRAB感染。亚胺培南和美罗培南的剂量通常为1.0 g，1次/8h或1次/6h，静脉滴注。近年来碳青霉烯类抗生素对AB的敏感性逐渐下降，特别是重症监护室发生的HAP对碳青霉烯的耐药率很高，亚洲HAP调查和我国HAP临床调查显示，AB对碳青霉烯不敏感率高达67.30%和78.87%[1-2]。但PK/PD研究显示，对于一些敏感性下降的菌株［最小抑菌浓度（minimum inhibitory concentration,MIC）为4～16 mg/L）］，通过增加给药次数、加大给药剂量以及延长碳青霉烯类抗生素的静脉滴注时间（如每次延长至2～3 h），可使血药浓度高于MIC的时间延长，对部分感染病例有效，但目前尚缺乏大规模临床研究[17]。

1.3 多粘菌素类包括多粘菌素B和多粘菌素E。比较而言，多粘菌素E毒性较小，临床应用相对较多。多粘菌素E对大多数革兰阴性杆菌均敏感，包括肠杆菌科、肺炎克雷伯杆菌和非发酵菌（铜绿假单胞菌和AB），我国HAP流行病学调查数据显示其对AB的敏感率为99.3%[2]。因此近年来较多用于XDRAB和PDRAB感染的治疗。

多粘菌素E的给药途径较多，包括口服、静脉注射、肌内注射和吸入给药等。国际上推荐的多粘菌素E的静脉给药剂量为2.5～5.0mg/(kg·d)［31 250～62 500 IU/(kg·d)］，分2～4次静脉滴注[18-19]。合并肾功能不全者应根据肾功能水平调整剂量后使用，行血液透析治疗者建议于透析后给药，2～3mg/kg；行腹膜透析治疗者建议于腹膜透析期间给药，2mg/ (kg·d)[18]。吸入治疗可作为静脉治疗的补充[20]。辅助雾化吸入多粘菌素E能否提高患者存活率在各研究中存在分歧，但可能提高患者的临床治愈率，减少机械通气时间[21-23]。因此，雾化吸入多粘菌素E在MDRABHAP治疗中的作用还有待大规模前瞻性研究证实。

既往认为该类药物的肾毒性及神经系统不良反应发生率高，现有研究发现其肾毒性并不严重。近年临床研究证实，每天使用720mg（90 000 IU）多粘菌素E并未表现出更高的毒性[24-25]。多粘菌素E的肾毒性呈剂量依赖性，停药后多可缓解，但对老年人和肾功能不全者仍须注意监测肾功能。

另外，由于多粘菌素E很难安全地达到治疗水平的血药浓度，而且存在明显的异质性耐药，常须联合应用其他抗菌药物[26]。国内该类药物的临床应用经验少，国外一些体外联合药敏实验和临床研究发现多粘菌素E与一些抗生素包括利福平、碳青霉烯类、糖肽类、舒巴坦和替加环素具协同作用，可以联用。2013年一项多中心随机对照研究比较了多粘菌素E+利福平联用与多粘菌素E单独使用在治疗XDRAB感染中的疗效，发现全因死亡率和感染相关的病死率在2组间相似，提示利福平可能不是联合治疗的理想选择[27]。此外，多粘菌素E与糖肽类抗生素联合使用会增加肾毒性，应尽量避免。我国共识推荐多粘菌素E与含舒巴坦的复合制剂（或舒巴坦）、碳青霉烯类抗生素、米诺环素或替加环素联合使用。

1.4 替加环素替加环素为甘氨酰环素类抗菌药物的第一个品种。甘氨酰环素类为四环素类抗生素米诺环素的衍生物，抗菌谱广，对MDRAB和XDRAB有一定抗菌活性。美国食品药品监督管理局批准了该药，适应证包括复杂的腹腔内感染、复杂的皮肤感染及CAP。HAP/VAP也可尝试使用。我国HAP流行病学数据显示敏感率为95.8%[2]。

替加环素常用给药方案为首剂100mg，之后50 mg/次，1次/12h，静脉滴注。一项较大规模的MDRAB感染疗效的对比研究发现，替加环素治疗组［单用替加环素（首剂100mg，后贯续50mg，2次/d）和替加环素联合用药］与亚胺培南西司他丁钠（0.5 g/6h）联合舒巴坦（1 g/6h）治疗组相比，患者30 d病死率、住院时间和住重症监护室时间无差异，但替加环素治疗组的临床治疗有效率更高[28]。小样本的临床研究提示加大替加环素的给药剂量，如首剂200mg，之后贯续100mg/次，1次/12h，可能增强疗效[29]。

研究发现替加环素对全球各地区分离的AB的MIC90为1～2mg/L，但耐药菌株呈增加趋势[30]。实际上替加环素是一种抑菌剂，其治疗MDR细菌感染的有效性在不同研究间存在较大分歧，尤其是VAP和脓毒血症患者使用替加环素治疗较其他治疗方案的病死率高[31-32]。因此在严重感染时应慎重使用，其主要不良反应为胃肠道反应。

由于替加环素组织分布广泛，血药浓度低，常须与其他抗菌药物联合应用[33-34]。体外实验证实替加环素与舒巴坦和多粘菌素E间存在协同抗菌作用[35]。我国共识推荐针对XDRAB或PDRAB感染，可使用替加环素联合以下1种使用：含舒巴坦的复合制剂（或舒巴坦）、碳青霉烯类抗生素、多粘菌素E、喹诺酮类抗菌药物和氨基糖苷类抗生素[17]。

1.5 四环素类体外培养显示四环素类抗菌药物敏感性较高。美国食品药品监督管理局批准米诺环素针剂用于敏感AB感染的治疗，给药方案为100mg，1次/12h，静脉滴注，但临床资料不多。国内目前无米诺环素针剂，可使用口服片剂或多西环素针剂（100mg，1次/12h）治疗HAP。我国HAP流行病学调查提示其敏感率为74.65%[2]。

1.6 氨基糖苷类氨基糖苷类抗生素多与其他抗菌药物联合治疗敏感AB感染。国外推荐剂量阿米卡星或异帕米星15～20mg/(kg·d)；国内常用0.6 g，1次/d，静脉滴注，对于严重感染且肾功能正常者，可加量至0.8 g/d[17]。用药期间应监测肾功能和尿常规，有条件的最好监测血药浓度。

1.7 其他对AB具抗菌活性的其他药物有：喹诺酮类抗菌药物（如环丙沙星、左氧氟沙星和莫西沙星）、第三及第四代头孢菌素（如头孢他啶和头孢吡肟）以及其他β-内酰胺酶抑制剂的复合制剂（如哌拉西林/他唑巴坦），但耐药率较高，故应根据药敏结果选用。体外及动物体内研究显示，利福平与其他抗菌药物联合对不动杆菌有协同杀菌作用，但因其为治疗结核病的主要药物之一，不推荐常规用于ABHAP治疗。

2 疗程

目前对于ABHAP或VAP治疗疗程缺乏明确的规范，应重点参考临床病情的改善而非细菌学的清除，有学者推荐疗程不小于2周。

3 新的治疗手段

目前研究中的潜在治疗药物和方法包括：新的β-内酰胺酶抑制剂、新喹诺酮、银纳米颗粒及光动力疗法等，可能为AB感染的治疗开辟新的途径。但在未来10年内，以上药物或方法尚难以应用于临床[36]。

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Antim icorbial treatment of Acinetobacter baumannii pneumonia

WANG Fei,HE Bei
Pulmonary Department,Peking University Third Hospital,Beijing 100191,China

Hospital-acquired pneumonia(HAP)caused by Acinetobacter baumannii(AB)should be highly concerned.In recent years,the drug resistant rate of AB has increased year by year.It has been confirmed that the mortality of HAP caused by multidrug-resistant AB or even extensively drug-resistant AB is relatively high,so the selection of antibiotics is a great challenge in clinical practice.At present,AB is only sensitive to polymyxin and tigecycline,and is resistant to most of the other antibiotics including sulbactam,carbapenem,quinolone and aminoglycoside.However,the sensitivity to the antibiotics can be improved by increasing dose,prolonging infusion time,or combining other antibiotics,so as to improve the curative rate.

Acinetobacter baumannii;drug tolerance;pneumonia

R378.99

A

1007-8134(2014)03-0189-04

100191，北京大学第三医院呼吸科（王飞、贺蓓）