遏制金黄色葡萄球菌广泛耐药性以及相关转化医学平台的搭建

胡娟，王虎

·导向与述评·

遏制金黄色葡萄球菌广泛耐药性以及相关转化医学平台的搭建

胡娟，王虎

不断出现的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（methicillin-resistant Staphylococcus aureus,MRSA）广泛耐药性是医疗机构和社区健康的主要威胁。社区获得性MRSA（community-acquired MRSA,CA-MRSA）是顽固的传染性致病菌，感染率和病死率高。因MRSA不但耐受所有β-内酰胺类抗生素，且具有获得外源毒力抗药基因的能力，临床治疗方法很有限。近来的研究表明CA-MRSA分离株比医院获得性MRSA更具毒力，更易传播，且具广泛耐药性，临床上只有少数几种抗生素有效（如万古霉素）。尽管已对CA-MRSA的进化机制有了一些了解，但其传播的分子过程、毒力的相关知识及治疗手段还相当有限，对医院和社区相关MRSA感染过程中的分子因素所知甚少，目前的治疗方法及抗生素的研发远落后于MRSA的进化。本文对近3年来的基础研究、成功的临床案例及细菌广泛耐药性遏制策略进行综述，以期提供关于转化医学的发展趋势和平台构建原则，从而应对包括MRSA在内的耐药致病菌。

抗甲氧西林金黄色葡萄球菌；药物耐受性；医院；转化医学研究

有效控制传染病、慢性病和癌症一直是基础和临床研究共同的挑战，其中耐药是尤为棘手的健康威胁。常见的多重耐药致病菌包括葡萄球菌、沙门菌及志贺菌属的肠杆菌、假念珠菌属和不动杆菌属，铜绿假单胞菌的多重耐药性（multidrug resistance, MDR）也很常见[1]。耐药性的日益严重实际上也是基础研究与临床应用间存在障碍，以至于脱节带来的恶果。至今很多基础研究、临床医学和药物研发仍旧各自为政，不同领域的成果相互转化困难，缺乏信息的交流和反馈。以耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（methicillin-resistant Staphylococcus aureus,MRSA）的医院感控为例，尽管引入了新的检验医学技术（如PCR快速检测），开展了很多针对医师和药剂师的教育指导工作，但抗生素的习惯性滥用依旧未能得到显著改善[2]。这样的情况导致新抗生素的研发远远落后于致病菌耐药性的演进和临床医疗的需求：一方面新药研发周期长，另一方面致病菌进化快[3-5]，加之临床上需求迫切，于是与致病菌耐药性的斗争进入了恶性循环。本文回顾近3年来MRSA耐药性的分子机制、感染控制和疫情分析的研究进展，结合典型案例探讨转化医学平台的构建策略，阐述该领域研究和应用的趋势，分析现存的技术瓶颈和方法学的局限。

1 MRSA

1.1 MRSA相关感染现状耐药致病菌的不断蔓延是全球范围内的健康威胁，特别是具有MDR或泛耐药性（pandrug resistance,PDR）的细菌、病毒、真菌或寄生虫，这些致病微生物能耐受各种不同的抗微生物药剂，如抗生素、抗真菌药物、抗病毒药物、抗寄生虫药或其他用于消灭致病微生物的化学药剂。

MDR、广泛耐药性（extensive drug resistance, XDR）和PDR是医学文献中常见的概念，用于描述医院相关致病微生物的不同耐药模式。MDR是获得性的多重耐药，对至少1种抗生素不敏感；XDR对至少1种抗生素具有耐受性，但对1种或2种敏感；PDR则对所有的抗微生物药剂具有耐受性[1]。

MRSA是医院获得性和社区获得性感染最常见的致病菌之一。据报道，2012年美国皮肤和软组织感染（skin and soft tissue infections,SSTIs）发病率是20世纪90年代早期的3倍，且大部分社区相关性化脓性SSTIs是由MRSA引起[6]。MRSA流行于全球各地医院，是恶性病感染率和病死率高的一个重要因素。医院获得性MRSA（hospital-acquired MRSA, HA-MRSA）感染常发生于易感风险因素较高的个体，如手术后或长时间处于重症监护室的患者。相比较而言，社区获得性MRSA（community-acquired MRSA,CA-MRSA）感染通常发生在健康个体，这些人群往往不具有易感风险因素。在一些国家，CAMRSA感染具有很强的流行性，因此CA-MRSA细胞株被认为更具有危害且更容易传播，相应的治疗措施比HA-MRSA更有限[7]。

MRSA-XDR产生的原因多种多样，但总的来说，对β-内酰胺的耐受性与抗生素胁迫密切相关[8]，因此规范抗生素的使用是遏制耐药性产生和耐药菌所致疫情暴发的首要任务。

1.2 遏制CA-MRSA是应对耐药性泛滥的主要挑战MRSA耐药性形成的分子机制有2种：固有耐药和获得性耐药，前者的产生是因为MRSA存在散布于染色体SCCmec遗传元件上的mecA基因，其编码的青霉素结合蛋白2a或不与β-内酰胺类抗生素结合，因而对甲氧西林和青霉素等产生耐药性；后者是因为金黄色葡萄球菌通过整合外来质粒，获得了产β-内酰胺酶的能力，通过裂解β-内酰胺环从而对该类抗生素产生耐受性[9]。另外，和其他金黄色葡萄球菌一样，MRSA会产生一系列毒力因子（如毒素和黏蛋白），使其更容易传播和定植[3]。MRSA还能从前体药物中释放光毒性成分，继而具有特殊的光动力毒性[10]。

从进化机制的角度来看，CA-MRSA能通过获得移动遗传元件[3]或采用更适合生存的基因自我调控方式，而具备特殊能力，更具毒力或更易传播。CA-MRSA可通过噬菌体将编码杀白细胞毒素的基因整合进自己的基因组，对抗宿主的免疫系统，或通过适应性表达调控增加其核基因组所编码毒素的产生，以便存留并传播[7,11]。MRSA通过水平基因转移获得的另一个重要基因是sasX，此类型的MRSA细胞株能更有效地传播、定植和致病[3]。

由于MRSA细胞株的XDR，可选择的治疗方法只剩少数药物如万古霉素[11]。但2012年发现了对万古霉素敏感性降低的突变株，这使得临床上对抗致病菌的最后防线受到了严重威胁。进一步的研究表明，该MRSA基因组中存在基因开关yvqF/vraSR操纵子。yvqF发生突变会增强对万古霉素的耐受性，同时下调毒力因子的表达；而vraS基因发生突变则关闭该调控系统，使细菌失去耐药性，毒力基因的表达恢复正常。通过下调毒力基因，耐万古霉素的MRSA菌株可避免被宿主免疫系统发现[5]。以往MRSA的感染控制主要集中在医院，因为这些菌株在社区的适应性和持久力比较差。然而随着以USA300为典型代表的社区相关性MRSA的出现，情况发生了根本转变，该菌株能被健康人群长时间携带并广泛传播。目前，CA-MRSA已经取代了先前处于优势地位的HA-MRSA，成为严重危害患者和临床工作者健康的隐患。人们须要面对越来越多的XDR突变株，如能在皮肤环境长期存留的MRSA突变株（USA300）[4]和万古霉素中敏分离株[5]。另一方面，之前对HA-MRSA的成功预防依赖于有效的感控策略，包括传染事件和疫情的发现以及遏制和预防的有效策略。然而患者反复入院和出院加剧了MRSA的危害，并使已有的感控策略面临巨大的挑战。越来越多的研究表明，医院和社区不应再被认为是独立的实体，而应制定统一的感控策略。

2 搭建转化医学平台

在致病菌XDR快速蔓延的严峻形势下，迫切须要联合基础实验室、感控部门、临床检验实验室和临床科室的力量，并将其有机结合起来。另外，临床信息的及时反馈也能促进新抗生素的研发。因此，转化医学平台的搭建显得尤为关键。

目前很多临床问题往往因为医疗工作者缺乏科研思维或不具备研究条件和设施而得不到解决；另一方面，现有的基础研究偏离临床实际，导致成果很难在临床上得到应用。应运而生的转化医学（或称转化研究）尽管提出的时间只有20余年，但这一新兴学科已成为生物医学领域的热门话题，其核心是在基础科学的研究者和从事临床实践的医生之间建立起有效的联系。利用这样一种双向互动、循环往复的机制加快基础研究成果向临床应用的转化进程，同时将临床效果快速反馈给基础研究人员，从而推动新的诊断技术、药物及疗法的开发和应用。广义的转化医学概念包括T1和T2型研究，前者旨在实验室获得的关于疾病病理及治疗机制的新认识的基础上开发出新的临床使用手段，用于疾病的诊断、治疗和预防等；后者注重将研究结果和结论应用到日常临床和健康保健工作中。建立一个高效的转化医学平台，涉及多学科交叉、溯源、循证医学和医疗大数据分析，须要遵循以下原则。

2.1 研究向应用的转化实验室的研究所提供的重要信息能帮助了解致病菌中与抗生素耐受性相关的复杂的进化路径及转录调控的分子机制，继而为替代治疗策略的设计和药物开发开辟新途径。例如，MRSA对甲氧西林的耐受性是由mecA基因决定，而mecA的转录受到传感器诱导物（MecR）和阻遏物（MecI）的调控，新发现的mecR2基因会编码一种抗阻遏物，直接与MecI作用，使其与mecA启动子的结合变得不稳定，然后通过蛋白裂解作用使阻遏物失活，从而实现MRSA的传播和致病[12]。

通过转化医学平台，能更有效地针对该分子机制和关键基因设计靶向性的药物，进行抗生素研发[13]。一项研究通过化学合成以及从小分子文库中筛选，找到一些对抗耐药致病菌的候选药物如三环二氢吲哚（Of1），这种分子的独特功能是可改变致病菌对β-内酰胺类抗生素的耐受性[14]。进一步的药物开发将为临床上抑制MRSA提供新方法。

2.2 实验室向临床的转化在建立和完善有效的诊断方法上，多重实时RRT-PCR是比较有效的MRSA定植和感染检测方法。已有的临床实践表明，鼻拭子PCR检测方法对MRSA所致肺炎的诊断具有重要意义[15]。我国现有的技术是双靶点实时荧光PCR，首先检测金黄色葡萄球菌染色体上的nuc基因，以确定是否感染；然后针对产β-内酰胺耐药性的mecA基因进行MRSA筛查。除了mecA，葡萄球菌基因盒染色体（SCCmec）-开放阅读框X/fX联接区也是MRSA的典型基因靶点[13]，可作为一种备选的快速检测方案。

基因组流行病学分析是比较新的研究领域。随着新一代测序技术（nextgeneration sequencing,NGS）的进一步完善[16]，全基因组测序在分析MRSA疫情发生和制定应对措施中具有重要意义[17]。然而，目前该技术还存在临床应用的障碍，须通过转化医学解决自动化数据解读的问题，继而提供临床上有意义的报告[18]。

转化医学信息学（或称转化研究信息学）是转化医学的一个新分支，包括临床研究信息学和转化生物信息学在临床和转化医学中的一些新兴领域[19]。生物医学信息学正不断发展，并会在今后的基础研究、临床医疗和药物研发中发挥重要的作用，如在检验医学中获取先验知识作为临床实践中试验设计的指导信息。转化信息学技术在数据统计、结果分析及与其他相关性试验的结合与比对中具有重要意义。

当前虽然转化医学方兴未艾，国内外优秀的转化医学中心如雨后春笋般发展起来，但基础研究和临床医疗仍然面临很多困难，如转化神经科学目前处于停滞不前的阶段。卒中研究领域的研究者最早意识到体系的内在动机会使研究人员选择捷径，从而导致偏颇、缺乏普遍性的研究和结果，如临床试验中显然有效的候选药物经常性地出现失败[20]。城市和地区间发展的严重不平衡也制约了前沿高效的诊疗技术真正走向社区，而在控制XDR的工作中，社区相关性耐药是目前亟待解决的棘手问题。另外，临床经济学的发展对临床实践也提出了新的要求。很多临床课题是由国家、企业或基金会资助，因此寻找在取得同等临床疗效的前提下最经济的诊疗手段成为构建转化医学平台须考虑的重要问题。

2.3 治疗向预防的转化以往遏制PDR的措施往往局限于医院相关性疫情发生，而忽视社区获得性致病菌的进化和日常预防。近年来，MRSA在家畜和人之间的交叉感染越来越受到关注[21]。在畜牧业、养殖业和宠物医疗中，往往不规范使用抗生素，从而导致具有耐药性突变株的产生，这些致病菌感染人群并带来严重的健康负担。美国北卡罗来纳州生猪屠宰及加工厂的工人和其所在社区中发现的MRSA-MDR严重，与非治疗性的抗生素滥用有关[22]。荷兰一项前瞻性研究发现，因为工作的长时间接触，生猪养殖场工人的甲氧西林敏感性金黄色葡萄球菌和MRSA携带率也比较高[23]。在德国，金黄色葡萄球菌是宠物伤口感染的重要病因之一，其中MRSA特别值得关注，不仅因为目前缺乏有效的治疗方法，而且因其具有严重的人畜共患隐患。研究表明MRSA在家犬、家猫和马中的检出率分别高达62.7%、46.4%和41.3%，提示应重视动物源致病株与从受感人群获得的MRSA分离株的潜在相关性[24]。因此，针对特殊的致病菌细胞株调整医院感控措施是必要的[25]。

以预防为主，通过健全风险评估并建立干预策略，从而有效地限制MRSA的继续蔓延将是转化医学平台在遏制XDR方面的任务。

2.4 共性化治疗向个体化医疗服务的转化个体化医疗是共性化治疗的延伸与细化，在与MRSA所致恶性感染的斗争中尤为重要。以往事实证明，千篇一律地使用抗生素不但对控制感染效果甚微，反而会加剧XDR的发展[8]。即便是对同样的MRSA感染，由于不同的细胞突变株具有不同的分子机制，应采取不同的干预措施。目前的分型技术手段往往难以区别单一谱系的MRSA分离株，而通过全基因组测序可获得一定时间范围内与致病菌株密切相关的临床数据，从而更清晰地明确传播渠道，监控疫情。有研究根据MRSA分离株的核基因组，参照基因组的单核苷酸多态性差异构建系统发生树，分别利用抗药基因和毒力基因建立了耐药基因组和毒力组，通过组学分析的方法准确地找到引起疫情的MRSA株系，并加以干预[18]。

2.5 局部单病种向综合性评估的转化遏制致病菌耐药性的转化医学平台还应注重转变评估的方式，不仅关注局部单一病种，还应全面地获取临床证据，从而综合性地进行诊断和干预。

最近一项研究提示，一名8岁女童出现了由坏死性MRSA肺炎引起的感染性休克，症状包括终末期器官损伤、新发右侧偏瘫及左侧斜视，磁敏感加权核磁共振成像提示该患儿发生了感染性微栓导致的灰白质分界处大规模多病灶点状出血。之前的临床实践中，与转移性MRSA感染有关的颅内出血罕有报道。该病例提示综合性的评估在循证检验医学和转化检验医学中的重要性[26]。另一项研究发现，急性酒精中毒会通过妨碍上皮产生具有抑菌作用的凝集素（Reg3-），继而损伤肺部清除MRSA的能力，该过程还涉及宿主免疫防御机制的多种蛋白因子（如白细胞介素-6、信号转导及转录活化因子3）[27]。

由此得出，MRSA的监控不能只着眼于局部，而应通过跨科室、采取多种检测手段的方法获得可靠的临床信息，进行有的放矢的治疗。

2.6 单项结果分析向集成综合性的转化医疗大数据分析是集成综合性分析的一个热门领域，而基因组学是大数据在医疗健康行业最经典的应用。目前，随着NGS的不断完善，基因测序的成本不断降低，越来越多的基础研究和临床检测可从该技术中获益。组学研究和临床检验医学的结合极有前景，基因组研究可极大帮助了解MRSA疫情的发生[28]，其中全基因组测序是监测和分析MRSA疫情的有力工具。

剑桥大学一项案例结合了传统感控方法和靶向全基因组测序，对医院特殊保育箱的MRSA疑似疫情进行调查。最初有3例婴儿感染了MRSA，感控工作组随即对分离菌株进行测序并实施了干预性措施。通过对整个病房进行消毒，64 d无新发MRSA感染。但是之后又有1例婴儿感染MRSA。研究人员对分离菌株进行测序，同时与26例MRSA携带者进行比对，得出该次疫情与之前发现的MRSA感染几乎完全相同，于是推断医院中可能存在携带者。随后感控部门筛查了154名工作人员，发现其中1名携带MRSA，很可能是病菌重新引入的原因。经过抗生素治疗，疫情得到了控制[17]。该事件说明，通过对来自不同患者的细菌进行全序列测序和比对分析，可追踪疫情暴发的起源，并确定感染途径。全基因组测序为快速、准确和全面地识别及评估病菌在医疗机构与社区之间的传播途径带来了巨大希望，同时可大大降低感染率、发病率和检测成本。

应用医疗相关大数据的另一个典型案例是Google流感预测，特定的搜索字词可很好地反映流感疫情的现状。这一技术利用经过汇总的互联网搜索数据，估测季节性流感疫情。尽管Google流感预测严重错估了2013年美国流感疫情，但是通过改进算法，其仍然是监控疫情发生的前沿技术和利器[29]。与此同时，各种基于网络数据挖掘和大众来源信息的流感跟踪技术在欧美地区发展起来。这一极具前景的评估方法虽不能完全替代传统的监控方法，但可作为流行病监测的一种重要补充。

3 总结和展望

遏制广泛耐药是一项任重道远的挑战。人类在与致病微生物的斗争中处于尴尬地位，主要有几个方面的原因：社会和环境的原因、尚未完全了解微生物的进化机制、基础研究与临床应用脱节、检验医学和治疗技术滞后。与MRSA相关的感染一直难以控制地蔓延，首先，这在一定程度上归咎于感染者频繁地暴露在恶劣的环境下[21-24]；其次，金黄色葡萄球菌容易发生细菌-噬菌体或细菌间的基因平行转移，从而获得新的抗生素耐受性；再次，尽管耐药性形成和发展的大量研究揭示了致病微生物的进化机制，以及传播、定植和感染的过程，然而技术转化并未受到足够的重视，一方面基础研究人员无足够的资金和能力在研究成果的基础上形成完善的方法学和产品，另一方面临床人员在理解和应用实验室所获得的研究成果中存在困难[7]。因此，前沿检验医学方法学及技术与临床实践应用之间存在的障碍一直难以解决。

随着人类疾病组成越来越复杂，基础与临床的有效结合逐渐成为未来疾病研究的主要模式。而借由转化医学平台的双向沟通，临床和基础的良好协同发展将会大大加快医学发展的步伐。大量的成果表明，一门又一门分支学科及其交叉领域的蓬勃发展促进了传统观念的转变，也对基础学科和信息学技术起到了巨大的推动作用，尤其在生命科学和临床医学等领域，继而加快了转化医学研究的演进。然而，我国基础研究和临床的壁垒依旧未得到有效改善，解决当前存在的问题是构建高效转化医学平台的首要任务。目前，被人们广泛接受的可避免投资浪费的方法包括更科学和规范化的培训、更理性的基金资助方式及研究成果发表前的有效评估，这也将加快药物开发，营造更健康的研究环境[20]。教育培训是搭建转化医学平台的重要环节，就具体的项目来说，培养具有良好科研素养且兼备临床实践经验的人才，能够让转化项目的效果和效率最优化。加大跨学科的研究，包括分子生物学、生物信息学、统计学和计算机科学等，是当前转化医学的一个重要趋势。

总而言之，进一步的基础研究将会为临床的XDR应对提供更多更有效的方法，而搭建转化医学平台是遏制其的有力武器。加大对转化医学及转化研究的理解，重视并加强基础研究中各学科的交叉，借由转化医学平台这一枢纽将实验室和临床科室有效地联系起来，不仅有利于生物科学领域基础研究的进展，还能为临床传染病医疗服务提供更安全、更有效的诊疗技术，最终为人类健康事业做出贡献。

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（2014-04-01收稿 2014-05-12修回）

（责任编委 李 军 本文编辑 陈玉琪）

Strategies to fight against extensive drug resistance in methicillin-resistant Staphylococcusaureus and to establish an effective translationalmedicinesystem

HU Juan*,WANG Hu
Clinical Laboratory Medicine,Chengdu Military General Hospital,Chengdu,Sichuan 610083,China
*Corresponding author,E-mail:huwung@gmail.com

The continuous emergence of extensive drug resistance in methicillin-resistant Staphylococcus aureus(MRSA)poses amajor health threat to both healthcare facilities and community settings.Community-acquired MRSA(CA-MRSA),a persistent infectious pathogen,is a significant cause of high morbidity and mortality.Resistance to the entire class ofβ-lactam antibiotics,as well as acquisition of exogenous virulence genes and/or drug tolerance genes,makes MRSA infections difficult to treat in clinical practice.Recent studies suggest that CA-MRSA isolates are more virulent and transmissible than traditional hospital-acquired MRSA strains,and have extensive drug resistance,leaving only fewer efficient drugs such as vancomycin as treatment options.Although progress has been made towards understanding the evolutionary mechanism of CA-MRSA,our knowledge of the molecular events that underlie MRSA epidemic waves,virulence and treatment options remains incomplete.Furthermore,themolecular factors underlying the spread of hospital-and community-associated MRSA strains are still far from being completely understood,a situation calling for enhanced research efforts in that area.Additionally,the current development of effective treatmentmethods and new antibacterials has lagged far behind MRSA evolution.This review focuses on the biological researches,successful clinical cases,and strategies to curb increased multidrug resistance during the 3 recent years,in hope of providing perspective on future outlook for establishment of a translationalmedicine system to fight against resistant bacteria like MRSA.

methicillin-resistant Staphylococcus aureus;drug tolerance;hospitals;translationalmedical research

R378.11；R962

A

1007-8134(2014)03-0129-05

“十二五”国际课题（亚洲区）医学研究基金（CNSCJ2011-A330）

610083，成都军区临床医学检验中心（胡娟、王虎）

胡娟，E-mail:huwung@gmail.com