探索胰高血糖素在2型糖尿病治疗中的作用

郜津丽

郑州市市直机关医院内科 河南 郑州 45000

探索胰高血糖素在2型糖尿病治疗中的作用

郜津丽

郑州市市直机关医院内科 河南 郑州 45000

目的:胰高血糖素和胰岛素在控制血糖起到相同重要作用,胰岛素与胰高血糖素是一对作用相反的激素，它们都与血糖水平之间构成负反馈调节环路，胰高血糖素是胰岛素的主要对抗激素，其分泌主要受血糖调控，高血糖时分泌减少，低血糖时分泌则增加，近年来越来越多的研究证明，胰高血糖素的分泌异常也参与2型糖尿病的发病。

胰高血糖素；GLP-1；2型糖尿病；作用

据国际糖尿病联盟(IDF)统计：全球糖尿病患者2003年为1．98亿，预计到2025年将达到3．38亿。专家共识是2型糖尿病中多数病人以胰岛素抵抗为主，病人多肥胖，因胰岛素抵抗，胰岛素敏感性下降，血中胰岛素增高以补偿其胰岛素抵抗，但相对病人的高血糖而言，胰岛素分泌仍相对不足。由此可见胰高血糖素的作用在2型糖尿病的诊断和治疗中往往是被忽视的。但是近年来的越来越多研究结果指出，糖耐量异常及2型糖尿病患者，在胰岛素升高的同时，胰高血糖素也会随这变化。

一、血糖的正常调节

血液中的糖份称为血糖，绝大多数情况下都是葡萄糖。体内各组织细胞活动所需的能量大部分来自葡萄糖，所以血糖必须保持一定的水平才能维持体内各器官和组织的需要。正常人在空腹血糖浓度为3.61～6.11mmol/L。空腹血糖浓度超过7.0mmol/L称为高血糖。血糖浓度低于3.61mmol/L称为低血糖。血糖的调节主要依靠胰腺细胞分泌的激素，胰腺主要有外分泌和内分泌两大功能，它的外分泌主要成分是胰液，内分泌主要胰岛完成，胰岛是由4种内分泌细胞组成的球形细胞团，分布在胰腺小叶内的腺泡之间。4种细胞分别是分泌胰岛素的β细胞、分泌胰高血糖素α细胞，分泌生长激素释放抑制激素的δ细胞和P细胞。

二、胰高血糖素在调节血糖中的作用

胰高血糖素由胰岛α细胞所分泌，是一个含29个氨基酸的直链肽，在血浆中的半衰期为5-10min。胰岛素与胰高血糖素是一对作用相反的激素，胰高血糖素为胰岛素的主要拮抗激素，它们都与血糖水平之间构成负反馈调节环路，其主要靶器官为肝脏和肾脏，可促进肝糖原分解，抑制肝糖原合成，促进葡萄糖异生和分解，并能促进脂肪分解。其分泌主要受血糖调控，高血糖时分泌减少，低血糖时分泌则增加。胰高血糖素与胰岛相互配合调节营养物质的贮存与动员，以满足机体在各种情况下的能源需要。有强的促进肝糖原分解和糖原异生作用。

三、胰高血糖素在治疗2型糖尿病的作用

多年来，2型糖尿病的治疗中忽视了胰高血糖素的作用,Unger早在1978年就发现在2型糖尿病患者中血糖的升高不能正常抑制胰高血糖素的分泌。这主要是因为：一方面是胰岛的胰岛素神经肽Y主要有α细胞合成和分泌，而胰岛素的神经肽Y对胰岛素可能存在有抵抗作用，由此说胰岛α细胞可能存在胰岛素抵抗的假设。另一方面是高脂肪引起胰岛素抵抗，致胰岛内胰高血糖素蛋白增多，使胰岛素受体、胰岛素受体底物2明显减少，同样α细胞上同样有胰岛素受体、胰岛素受体底物1和底物2和磷脂酰肌醇-3-激酶的表达，胰岛素是通过以上所提的受体-受体底物-酶途径抑制胰岛α细胞胰高血糖素释放。两个相互受体和受体底物的配体减少致血糖升高，2型糖尿病患者常常伴有胰高血糖素水平的绝对或相对升高。怎样抑制胰高血糖素的合成和亢进，即干预结合前、受体、结合后三个环节，达到降低血糖，是治疗糖尿病的目的。近年来，将激素原转化酶2(PC2)基因剪除法，即在胰腺内胰高血糖素原经PC2剪切生成胰高血糖素，胰高血糖素原是胰高血糖素的前体物质，在肠道则经PC1/3生成胰高血糖样多肽-1(GLP-1)和胰高血糖样多肽-2(GLP-2)。其中以胰高血糖样多肽-1(GLP-1)及其类似物为代表。GLP-1是一种主要由远端回肠、直肠和结肠的L细胞分泌的含有30个氨基酸的多肽激素，肠道最初产生的GLP-1 是37 肽,为PG72～108 的氨基酸序。GLP-1是无活性的GLP-1(1-37) 经酶解去掉N 端6 肽和C 端酰胺化后生成的具有高度活性的多肽。GLP-1的主要作用：1、刺激胰岛素分泌和生物合成。GLP-1通过cAMP依赖机制引起胰岛素基因的转录,从而增加胰岛素的mRNA,表明GLP-1也可以促进胰岛素的合成。2、增加胰岛β细胞数量。细胞内cAMP浓度升高可与鸟嘌呤核苷酸交换因子结合,形成cAMP2鸟嘌呤核苷酸交换因子,它可活化小分子质量G蛋白的一个亚族/丝裂原活化蛋白激酶信号通路,该通路的活化可能在GLP-1引起的β细胞增殖中起着十分重要的作用。3、抑制胰高血糖素分泌。抑制α细胞上N型钙离子通道从而减少胰高血糖素胞吐作用，诱导前胰岛素基因的转录，促进胰岛素的成熟和分泌，并进而通过胰岛素抑制胰高血糖的分泌。4、抑制胰岛β细胞凋亡其受体的激活是与cAMP 及蛋白激酶A磷酸化耦联的,通过一系列信号转导途径阻止细胞的凋亡。GLP-1集多效于一身的降糖作用，使胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂已成为2型糖尿病治疗新热点[4]，同时也展示了GLP-1在糖尿病治疗中的良好前景。

如上所述，关于胰高血糖素在2型糖尿病治疗中的研究近年是非常活跃的，胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂已成为2型糖尿病治疗的新方法，天然GLP-1的多种功效已得到证实，但其稳定性较差。体内二肽基肽酶(DPP-Ⅳ)可将其迅速降解，半衰期仅为1～2分钟。若将天然GLP-1直接用于临床，需持续静脉输注或持续皮下注射，可行性较差。对此，研究者们通过不断努力，研发出既保留天然GLP-1生理活性，又延长了作用时间的GLP-1类似物。经过临床论证GLP-1类似物，虽然距离治愈糖尿病的理想还有很长的路要走，但却是在谋求糖尿病治本之道上迈出了一大步。总之，现有的研究还是给人以很多希望，更为将来临床筛选治疗糖尿病的新药提供了理论依据。

参考资料

[1]焦秀敏，武晋晓，张星光，吕肖锋;北京军区总医院内分泌科;早期胰岛素泵强化治疗对初发2型糖尿病患者血胰高血糖素样肽-1的影响;《临床内科杂志》2012年 第2期

[2]蔡晓玲;广东医学院附属医院内分泌科,广东湛江,524001 胰高血糖素样肽-1受体激动剂在2型糖尿病治疗中的应用现状;广东医学院学报 ，2012, 30(3)

[3]顾金金等；四川大学华西医院内分泌科；干预胰高血糖素信号通路治疗糖尿病的研究进展；《生理科学进展》2011年第12卷第1期

郜津丽、女、(1971.10--) 汉族 本科主治医师 ，郑州市市直机关医院内科工作，研究方向：内科，

R587.1

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1009-6019(2014)08-0129-01