染色体核型异常与骨髓增生异常综合征分型及临床预后的关系探讨

万 军，彭志刚

（1.广西壮族自治区玉林市第一人民医院血液科537000；2.广西医科大学第一附属医院血液科，南宁530027）

骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndrome，MDS）是一组起源于造血干细胞的克隆性疾病，该组疾病具有高度的异质性，对其作出准确的预后评估有助于制定合理的治疗方案。细胞遗传学分析在MDS 的诊断及预后评估中的地位越来越受到重视，目前最常用的MDS 预后判断系统即国际预后评分系统（IPSS）、修订的IPSS（IPSS-R）、基于WHO分类的预后评分系统（WPSS）均把细胞遗传学列为MDS 重要的预后指标。本研究对88例MDS 患者的细胞遗传学资料进行回顾性分析，进一步探讨染色体核型异常与MDS 的WHO（2008）分型及临床预后的关系。

1 资料与方法

1.1 一般资料88例患者于2004年1月至2012年1月就诊玉林市第一人民医院，经血常规、骨髓细胞形态学和／或骨髓活检、骨髓细胞染色体核型分析而确诊，全部患者的诊断均符合张之南等主编的《血液病诊断及疗效标准》［1］，其中男52例，女36例，男女之比为1.7：1。中位发病年龄53（14～86）岁。根据2008年WHO标准［2］重新进行分型，其中难治性贫血（RA）4例（4.5%）；难治性贫血伴环 状 铁 粒 幼 细 胞（RARS）3例（3.4%）；难治性血细胞减少 伴多系发育异常（RCMD）52例（59.1%）；难 治 性 贫 血 伴 原 始 细 胞 增 多（RAEB）26例（29.5%），其 中RAEB Ⅰ17例（19.3%）；RAEB Ⅱ9例（10.2%）；MDS 不能分类（MDS-U）3例（3.4%）。所有患者随访至2014年1月，中位生存时间（median survival time，MST）定义为生存率为0.5 时对应的生存时间。

1.2 染色体制备及分析方法 采用骨髓细胞短期培养法制备染色体标本，G显带技术进行染色体核型分析，每份骨髓标本分析15～40个中期分裂象。核型异常的确定及命名依据《人类细胞遗传学国际命名体制（ISCN1995）》。

1.3 国际预后积分系统（IPSS）染色体预后分组［3］，（1）预后好：正常核型，单纯―y，单纯20q―，单纯5q―；（2）预后差：复杂核型异常（≥3 种异常）或7 号染色体异常；（3）预后中等：其余异常，如＋8 等。

1.4 治疗 根据IPSS 预后分组低危和中危Ⅰ患者采用成分输血、造血生长因子、环孢素、沙利度胺等治疗，中危Ⅱ和高危患者采用小剂量化疗（HA、DA）或预激方案（CAG、HAG）治疗及支持治疗。

1.5 统计学处理 采用SPSS13.0 软件进行分析，计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验，检验水准α＝0.05，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 染色体核型异常特征88例患者中有47例（53.4%）检出染色体核型异常，其中单一异常者28例（31.8%），2 种异常者7例（8.0%），复杂异常（≥3种核型异常）者12例（13.6%），常见的染色体核型异常依次为＋8为15.9%（14／88）、20q―为11.4%（10／88）、―7／7q―为10.2%（9／88）、染色体易位为10.2%（9／88）、―y为9.1%（8／88）、i（17q）为5.7%（5／88）、―5／5q―为4.5%（4／88）。9例染色体平衡易位涉及的染色体分别为1、6、3、7、9。根据IPSS 染色体预后分组，预后好组55.7%（49／88），预后中等组20.5%（18／88），预后差组23.9%（21／88）。

2.2 染色体核型异常与MDS 亚型的关系 MDS 各亚型染色体异常核型的检出率分别为：RCMD 50.0%（26／52），RAEB 73.1%（19／26），两组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。其余各亚型总例数及核型异常例数均较少，RA 25%（1／4），RARS 33.3%（1／3），MDS-U 0%（0／3）。12例复杂核型异常中有9例、9例―7／7q―中有6例分布于RAEB 亚型，14例＋8 中有10例、10例20q―中有7例分布于RCMD亚型。

2.3 染色体核型异常与MDS 预后的关系 80例患者随访资料完整，中位随访时间26（3～102）个月，36例核型正常者中位生存时间43 个月，44例核型异常者中位生存时间22 个月，两组差异具有统计学意义（P＜0.01）；除―7／7q―以外的简单核型异常（1 种及2 种核型异常）者中位生存时间36 个月，复杂核型异常者中位生存时间9 个月，二者差异具有统计学意义（P＜0.01）。IPSS 染色体预后好、中、差3 组中位生存时间分别为40、31、10 个月（P＜0.01）。共有14例（17.5%）患者转化为急性白血病（AL），其中核型正常者AL转化率为5.6%（2／36），核型异常者AL 转化率为27.3%（12／44），二者差异有统计学意义（P＜0.05）；简单核型异常者（除外―7／7q―）AL转化率为25.0%（8／32），复杂核型异常者AL转化率为36.4%（4／11），二者差异无统计学意义（P＞0.05）。

3 讨 论

MDS 细胞遗传学异常的类型具有高度异质性，据文献［4］报道多达2370 种。但MDS 染色体异常的类型也具有一定的特征，即以染色体的部分缺失或整条染色体增加或丢失为主，而急性髓细胞白血病（AML）的染色体异常多以染色体易位和倒位等结构异常为特征。本研究的结果与这一特征相符合，47例染色体异常的患者中仅有9例为染色体易位，其余38例患者均为染色体部分缺失或数目异常。关于染色体异常的类型及其频率，西方国家的报道均以―5／5q―为最多见［5-6］，而我国学者的报道均以＋8 为最多见［7-8］，―5／5q―在我国人群中属于少见的类型，与本研究的结果相一致。

多数作者认为，中高危的MDS（一般为RCMD和RAEB）其染色体异常核型检出率要明显高于低危的MDS（一般为RA、RARS、MDS-U）［7，9-11］，中美联合上海市白血病协作组［7］的研究更进一步发现IPSS 预后差的核型（复杂核型异常及7号染色体异常）更常见于RAEB亚型。本研究的结果显示，MDS 各亚型染色体异常核型检出率RCMD为50.0%（26／52），RAEB 为73.1%（19／26），两组比较差异有统计学意义（P＜0.05），其余各亚型（即RA、RARS、MDS-U）总例数及核型异常例数均较少；12例复杂核型异常中有9例、9例―7／7q―中有6例分布于RAEB亚型，这与上述作者的结论基本一致。也有研究认为，MDS 各亚型染色体异常核型检出率没有显著性差异，但复杂核型异常及7号染色体异常更常见于RAEB-Ⅰ及RAEB-Ⅱ亚型［8］。总的来说，随着疾病进展，染色体异常核型检出率，特别是预后差的核型检出率呈增高趋势。

细胞遗传学对MDS 具有独立的预后意义。1997年IPSS对816例原发性MDS 的核型和预后进行了分析，将MDS 染色体异常分为预后好、预后中等、预后差3 个分组，其中位生存时间分别为46、29、10 个月。本研究将患者按IPSS 染色体预后好、中、差分为3 组，其中位生存时间分别为40、31、10 个月（P＜0.01），与上述结果基本一致。进一步的研究发现，核型正常者与核型异常者中位生存时间分别为43 个月和22 个月（P＜0.01），白血病转化率分别为5.6%和27.3%（P＜0.05）；简单核型异常者（除―7／7q―以外）与复杂核型异常者中位生存时间分别为36 个月和9 个月（P＜0.01），白血病转化率分别为25.0%和36.4%（P＞0.05）。但IPSS 细胞遗传学预后分组也存在明显不足，其一是对染色体核型在MDS 的预后评估中的价值估计不足；其二，预后中等组所包含的核型过于广泛，其中有的核型预后意义尚不明确。有鉴于此，新近提出的根据WPSS 增加了细胞遗传学在MDS 预后评估中的积分；2011年IPSS 也对MDS 细胞遗传学预后分组做出了修订，将染色体核型分为5 个亚组，从而起到更细致、更有效的预后分层作用。

本研究证实染色体核型分析与MDS分型关系密切，对MDS 的预后评估具有重要意义，有利于对MDS 采取更合理的个体化治疗。

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