眶尖区神经损伤的治疗进展

刘仲海(综述)，陈晓光(审校)

(海南省第三人民医院神经外科，海南 三亚 572000)

人体的12对脑神经中有一半与眼有关，除面神经外其他5对都经眶尖出颅。颅脑创伤合并脑神经损伤占所有颅脑创伤的20%～22%，发生率排前3位的依次为嗅神经、动眼神经和视神经，仅视神经损伤发病率即为颅脑外伤的2%～5%，是神经眼科中的重要疾病[1-2]。眶尖区神经损伤具有高发生率、高致残率的特点，表现为单一性神经损伤或多发性神经损伤，如外伤性眶上裂综合征[3]、外伤性眶尖综合征[4]。

1 眶尖区神经损伤与再生机制

眶尖位于眼球后方，体积狭小、位置深在、结构复杂，包括视神经管和眶上裂两个结构。视神经、眼动脉从视神经管入眶，眶上裂分别有眼动神经(动眼神经、滑车神经、展神经、三叉神经眼支)和眼静脉通过。在视神经管内，视神经与周围骨壁紧密相联，造成骨质变形的冲击力可以轻易传向视神经，是视神经损伤的主要原因。动眼神经损伤常位于海绵窦段、眶上裂出颅和眶内段。视神经与动眼神经因组织学特点不同，损伤与修复再生机制各异，迄今尚无研究阐明其损伤后的完整再生规律。

1.1视神经 视神经损伤包括原发性和继发性损伤[5]，损伤机制有：①视神经部分或完全断裂；②骨折压迫或刺伤视神经；③视神经扭挫伤、牵拉伤；④视神经震荡；⑤视神经鞘内出血或视神经水肿；⑥视神经缺血及供血动脉梗死。视神经管内段损伤占全部视神经损伤的90% 以上，且几乎均为继发性损伤[6]。

视网膜神经节细胞(retinal ganglion cells，RGCs)继发性凋亡是视神经损伤的重要机制[6]。视网膜最内层由RGCs组成，它们的投射轴突到视神经。视神经损伤引起严重的轴索破坏，改变神经元生存的微环境，从而诱导RGCs 凋亡。同时视神经损伤后，星形胶质细胞进行有丝分裂，形成胶质瘢痕包裹损伤区[7]，阻挡再生轴突通过，被认为是造成视神经再生失败的又一主要因素。

Schwann细胞能够避免凋亡程序的启动，提高 RGCs 的存活率，其提供的微环境是神经再生的重要条件[8]。视神经属于中枢神经，周围无Schwann细胞，故长期以来被认为损伤后不能再生。除了在青蛙等低等动物中观察到了视神经切断后再生和部分视力恢复外，在哺乳动物中，视神经均不能自行完成有效再生[9]。但有文献报道的周围神经移植视网膜的成功，彻底改变了视神经损伤后不能再生的观念，阻止RGCs凋亡，促进其轴突生长是视神经再生的基础[10]。

1.2动眼神经 动眼神经属于周围神经，损伤后功能可以不同程度地恢复，但大部分个体的功能恢复水平很不理想。现在普遍认为，动眼神经损伤后，动眼神经核本身在形态上基本保持了原嘴至尾方向的排列，而动眼神经断端远侧轴突会发生快速Wallerian变性[11]。以下机制可能参与了动眼神经再生的过程：①经损伤近端传导神经纤维是动眼神经损伤后功能恢复的基础，轴突芽生可能是神经修复的主要方式[12]；②在动眼神经再生的过程中，再生神经纤维的迷行分布及新生轴突对靶器官的特异性支配程度决定神经功能恢复水平；③动眼神经中含有粗细两种纤维，这两种纤维对损伤的不同反应是影响神经功能的因素之一[10]。

滑车神经和外展神经均系单纯运动神经，各支配一块眼肌，不存在迷行再生现象，因此是理想的损伤与再生研究对象。但由于其功能单一，损伤后诱发较轻的功能障碍，常能逐步自行调整矫正，且又受神经解剖位置深、神经功能评价困难等原因限制，其研究处于低水平。

2 外科治疗

2.1神经减压手术 该手术对继发性视神经损伤有效，对原发性视神经损伤无效；对不完全性神经损伤效果较好，对完全性神经损伤效果差。

视神经减压术：该手术为治疗视神经损伤的经典外科方法，广泛运用于治疗继发性视神经损伤，疗效确切。视神经减压术有三大要素，即开放眶尖至视神经管颅内口的全程、除去视神经管周围骨壁周径的1/2、切开总腱环及视神经鞘膜。手术入路主要有经颅视神经管减压术和鼻内镜下经蝶窦视神经管减压术。前者术野清晰、操作空间大、减压充分，可同时探查视神经眶内段、管内段、颅内段和视交叉等处；缺点是手术创伤大、手术时间长。后者的优点是手术创伤小、出血少、手术路径短、颜面部无伤口；缺点是操作空间狭小，对于筛蝶窦发育不良、变异病例手术困难。其他入路还有经上颌窦筛窦路径视神经管减压术、眶缘前筛-后筛径路视神经管开放减压术等。

眶上裂减压术：手术经额下或翼点入路，磨除眶上裂狭窄部骨质，去除碎骨片，以达到减压的目的。近年来应用该手术获得成功的案例越来越多[13-14]，逐渐为人们所接受，使得创伤性眶上裂、眶尖综合征的救治水平有所提高。但由于定位诊断、手术时机、手术入路等缺乏规范，眶上裂神经损伤的治疗还需要进一步完善。

2.2神经重建手术 首次在临床上成功吻合损伤的动眼神经是在1982年[15]，其后陆续有少数病例报道[16-17]。尽管是个案报道，效果也还不理想，但这使人们重新对脑神经损伤后的再生与修复恢复了信心。直接重建方法包括端端吻合、桥接重建、血凝块与生物蛋白胶粘合等[18-19]，而导管套接、激光焊接的应用尚处于实验阶段[16]。端端吻合后张力影响神经功能的修复，给动眼神经直接重建带来一定难度。激光焊接术能较好地克服上述困难，且排除了缝线所致的异物反应，减少瘢痕，有利于再生的轴突顺利通过吻合口修复。桥接重建法能促进神经断端间精确结合，引导神经纤维纵向生长，减少了再生纤维的迷行分布，且限制了潜在的阻碍神经再生的非神经成分长入，也允许神经营养成分介入以促进再生。

神经间接重建的方法有移植重建、神经替代重建等，目前应用最多的是神经移植重建。自1985年坐骨神经植入视网膜诱发视网膜神经节细胞再生成功以来[20]，脑神经移植重建成为热点课题。将周围神经移植到视网膜或视神经损伤处，可诱导视神经轴突再生，同时也减少了受损RGCs 的死亡[21]。

2.3细胞移植治疗

2.3.1Schwann细胞移植 Schwann细胞移植可调节神经元的存活与凋亡，促进视神经损伤后的再生和修复。Li等[22]将体外培养的Schwann细胞注射入成年大鼠玻璃体内，结果发现，Schwann细胞可以延缓视网膜神经节细胞的凋亡，促进其断端轴突再生。

2.3.2干细胞移植 干细胞是一种多潜能细胞，在特定的条件下可形成多种不同的细胞。将骨髓间充质干细胞移植到视神经损伤处，在一定条件下能诱导其分化为具有Schwann 细胞表型的细胞，促进视神经再生[23]。干细胞诱导和移植在治疗视神经损伤方面是一个充满希望的领域，成为近年来的研究亮点。

2.3.3巨噬细胞移植 Yin等[24]发现玻璃体腔内注射巨噬细胞的分泌物癌钙蛋白可有效促进损伤的视神经再生。激活的巨噬细胞可能通过祛除变性的碎屑、释放营养因子的途径来促进神经再生。

2.3.4嗅神经鞘细胞移植 近年来发现嗅神经鞘细胞能促进神经再生及功能恢复，广泛用于神经损伤的细胞移植。嗅神经鞘细胞功能十分活跃，可伴随嗅轴突长入中枢神经系统，为轴突的再生提供正确方向。其膜上表达出很多与轴突生长相关的因子，如血小板源生长因子、脑源性神经营养因子等[25]。

3 药物治疗

3.1糖皮质激素 糖皮质激素通过稳定细胞膜和溶酶体膜来减少自由基的形成及其对组织的损伤、抑制炎性介质产生与释放和降低神经水肿，其还能降低细胞内的钙离子浓度，阻断外伤性炎性递质及血管活性物质的产生，维持局部血液循环及需氧能量代谢，减轻损伤区神经继发变性和坏死。Heiduschka等[26]研究认为，糖皮质激素可以促进视网膜神经节细胞的存活和再生。国外也有应用大剂量糖皮质激素冲击治疗创伤性眶上裂综合征并取得良好疗效的报道[27]。

3.2神经营养因子 神经生长因子可以促进周围神经轴浆运输功能的恢复，促进轴突生长，使视网膜神经节细胞得以再生和修复，对动眼神经损伤的实验研究也得到类似结论[28]。但是，神经生长因子具有抗原性，其安全性也尚待评价，因此其在临床应用上受到很大限制。

睫状神经营养因子被认为是唯一具有促进 RGCs 存活及轴突再生双重作用的神经营养因子[29]。成纤维细胞生长因子既是细胞分裂刺激剂，又是一种营养物质，对多种神经元(如睫状神经节神经元和视网膜神经节细胞)都有营养和保护作用[30]。已发现的能促进神经再生的还有血小板源性生长因子[31]、脑源性神经营养因子[32]等十余种。

3.3抗凋亡药物 视神经损伤机制主要与凋亡有关，故抗凋亡药物主要用于视神经损伤治疗。哺乳动物细胞凋亡机制大都为谷氨酸和一氧化氮途径，谷氨酸抑制剂(盐酸美金刚)和一氧化氮抑制剂(氨基胍)通过抑制这一过程保护视神经。其他调控的凋亡药物还包括调控 B细胞淋巴瘤2家族成员、胱天蛋白酶抑制因子、促红细胞生成素、钙通道阻滞剂等，都是近年的研究热点。

3.4其他药物 维生素类药物(如辅酶型的维生素弥可保等)、抗氧化剂(如超氧化物歧化酶等)、热激蛋白(αB-晶体蛋白)、性激素(黄体酮)、α2-肾上腺素受体激动剂、β受体阻滞剂、免疫抑制剂、前列腺素类物质等对神经损伤都有保护和促进再生作用。虽然大量实验性研究的成果令人瞩目，但临床应用研究之路仍充满坎坷。

4 其他治疗

4.1免疫治疗 最近研究发现，神经系统损伤部位特异性抗原诱导的自身免疫具有神经保护作用。Fisher等[33]对实验性视神经受损的鼠进行自动免疫，发现 RGCs的存活率显著高于正常对照组。应用与自身抗原相似的合成多肽进行视神经自身免疫，达到保护视神经的目的，将成为神经保护性治疗的重要方法之一。

4.2基因治疗 基因治疗是将外源基因导入目的细胞并使其表达从而达到治疗的目的。Weise等[34]用腺病毒作为睫状神经营养因子基因载体，重组后注入鼠玻璃体内，使RNA和蛋白稳定表达，至少持续18 d，可明显提高RGCs的存活数量。

5 问题与展望

目前医学界在研究眶尖区神经损伤方面以视神经、动眼神为代表，已经进行了大量的实验，并取得了显著的成果，但总体上还处于探索阶段。尤其是神经损伤再生机制一直困扰着国内外神经外科、眼科学术界，如何及时有效地保护损伤神经、促进神经再生、修复神经功能，至今还未找到一种完全一致的治疗方法。无论是药物治疗还是外科治疗，均存在诸多争议，虽然许多实验性研究结果令人鼓舞，但运用到临床却极不理想，从实验到临床尚有许多问题亟待解决。

单一措施治疗眶尖区神经损伤尚没有满意的效果，可能联合治疗更具应用前景。如何提高调控损伤神经再生微环境的药物的有效性、靶向性、安全性、实用性等问题，以及外科组织工程化细胞移植技术应用等是研究的热点，也是眶尖区神经损伤治疗的希望所在。

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