新生儿缺氧缺血性脑病合并肾功能损伤研究进展

王露（长江大学临床医学院，湖北 荆州 434000）

李磊（长江大学医学院，湖北 荆州 434000）

樊启红（长江大学临床医学院 荆州市第一人民医院新生儿科，湖北 荆州 434000）

1 肾损伤发病机制

1.1 血流动力学改变

HIE合并肾损伤患儿，体内血液供应不足，原本均匀的血液涌向心脑部位以保障心脑部位的血液供应，体内其他器官内部血液严重不足，内脏器官如肾脏等出现血管收缩、血流量减少的现象。机体内部同时还存在缺氧问题，血流量的不足、血管的收缩及酸中毒等问题直接或间接地损害患儿机体肾脏细胞。机体缺氧后，儿茶酚胺及抗利尿激素等物质分泌量随之增加，过多的上述物质刺激机体释放肾素，继而形成血管紧张素Ⅱ，血管紧张素Ⅱ引起肾脏动脉收缩而降低肾血流灌注量，肾脏产尿量越来越少，以及肾小管、肾小球的损伤，使血液中的血尿素氮及肌酐含量逐渐升高［3］。徐华等对29例足月窒息后的新生儿进行餐后各项胃动力指标研究表明［4］，窒息后的新生儿胃肠功能障碍与异常的神经体液调节有关，中枢神经系统抑制，全身各脏器缺血－再灌注，造成再次损伤，最后发展为全身多脏器功能障碍，亦加重肾功能损伤的程度。

1.2 内皮素（edothelin，ET）

ET是一种重要的血管活性多肽，具有强大的促进血管收缩和平滑肌增殖的作用，肾脏对内皮素是最为敏感的组织之一，新生儿窒息后ET-1的变化与其伴发肾损伤密切相关［5］。在机体缺血缺氧等病理情况下ET大量产生和释放，其作为一种内源性致病因子和多种疾病的发生和发展均有关。急性肾损伤很主要的一个原因是肾脏缺血再灌注造成的损伤，在这个过程中，血管内皮细胞损伤参与了局部缺血和炎症反应。而ET-1几乎都是由血管内皮细胞分泌产生的，因而在肾脏缺血再灌注的过程中起着重要的作用。Arfian等通过对小鼠缺血再灌注模型的研究表明［6］，缺血再灌注诱发了肾脏的衰竭，并且增加了ET-1受体的表达，形成一种恶性循环，加重肾功能的损伤。

1.3 一氧化氮（nitricoxide，N0）

NO作为一个重要的信息分子以及效应分子，在多种病理生理过程中都起着重要的作用［7］。NO作为一种高度敏感的自由基气体，对肾功能的影响十分显著。国内学者对28例窒息的新生儿24h尿中NO进行测定，结果显示［8］，窒息组NO显著升高，并且重度窒息组NO又明显高于轻度窒息组。同时他们研究表明：NO作为窒息后肾损伤的一个重要因素，其具有双重作用，轻度窒息时NO轻度升高，可能对肾脏具有保护作用，重度窒息时NO显著升高，可能这对肾损伤有加重作用。NO由一氧化氮合酶（NOS）同工酶以及左旋精氨酸和O2为底物共同催化产生的。NOS有3种亚型［9］：内皮型NOS（eNOS）、神经元型NOS（nNOS）、诱生型NOS（iNOS）。eNOS存在于内皮细胞，对催化产生的NO量大，对缺血造成的组织损伤有一定的保护作用；nNOS存在于致密斑细胞，而它产生的NO可减少缺血时早期神经元的损伤；iNOS正常情况下不表达，当发生缺血再灌注时，产生大量NO，对肾组织可造成迟发性的损伤［10］。

1.4 其它

另外，机体因缺血、缺氧产生炎性介质，这些物质会与内皮细胞产生负作用，使肾损伤在恢复血供和氧供后进一步加重。许多国外学者认为在机体缺血缺氧之后，肿瘤坏死因子d（TNF-d）和白细胞介素1等促炎性因子起了调节介导的作用［11］。表皮生长因子和转化生长因子，均为具有促进多种细胞增殖分化的低分子多肽，对胚胎期肝、肾等的生长发育起着重要作用［12］。氧自由基损伤、炎症反应、内皮生长因子的缺乏及凋亡亦参与影响到损伤。

2 肾损伤检测指标

2.1 血肌酐及尿素氮

临床研究表明，肾小球滤过功能丧失50%及以上之后，血液中的肌酐及血尿素氮含量才会快速升高［13］。临床上开始越来越多地制定不同年龄群体HIE患者肾小球滤过率的计算方式，以诊断和检测肾脏疾病。国内相关研究在稳定病情的同时，分别对不同病程、不同病情的HIE患儿进行静脉血肌酐及尿素氮指标检验，结果显示，轻度HIE患儿血尿素氮明显高于重度及中度患儿，中度患儿血液中的肌酐水平明显高于重度及轻度患儿［14］。血肌酐及尿素氮与HIE患儿肾损伤呈正相关性。但血肌酐及尿素氮明显升高时肾损伤已比较严重，故不能作为早期肾损伤的敏感分子标记物。

2.2 β2微球蛋白

正常的人体各种体液中都含有β2微球蛋白，且此种物质在各种体液中的含量都有一定的范围标准，如血液中的β2微球蛋白含量一般平稳保持于2mg/L，且此种物质正常情况下完全可以由肾小球滤过，并能够为近曲小管二次吸收之后被溶酶体分解，此种物质主要可反映肾脏内部肾小管生理功能状况，一旦肾小管受损病变，其功能的变化就会直接影响到机体各种体液中分布的β2微球蛋白水平，且此种功能变化与物质含量水平的变化关系非常灵敏，有很强的依据性［15］。

2.3 血胱抑素C

血胱抑素C是一种小分子量蛋白质，是半胱氨酸蛋白酶抑制物超家族的成员之一，能够自由通过肾小球滤过膜［16］，肾脏是清除血胱抑素C的唯一器官，且血胱抑素C产生稳定，不受性别、种族、年龄、体重、饮食等因素影响，故能很好地反映肾小球滤过率（GFR）。研究发现使用酶联免疫法对血液离心液上清液中的血胱抑素C水平测定分析，HIE新生儿血液离心液上清液中所含的血胱抑素C物质水平明显高于对照组在身体状况正常的新生儿血液离心液上清液中所含的血胱抑素C物质水平（P＜0.05）；另外，轻度HIE新生儿血液离心液上清液中血胱抑素C水平明显低于中度及重度HIE新生儿（P＜0.05）［17］。血胱抑素C作为反映GFR的一个新的内源性标记物，其敏感性及特异性较传统肾功能检测指标BUN、SCr等更为理想。

2.4 尿微球蛋白、清蛋白

尿微球蛋白及清蛋白被一些研究指出可用于检测HIE新生儿体内肾脏损伤情况。通过对刚入院的HIE新生儿进行尿液标本收集，检测所有尿液标本中的α1微球蛋白、β2微球蛋白、清蛋白水平，并与正常的新生儿尿液标本中对比分析。结果显示［18］，HIE新生儿的尿液标本中所含的α1微球蛋白、β2微球蛋白、清蛋白水平均远远高于正常新生儿同等物质含量水平（P＜0.01）。另外，HIE新生儿尿液中各项蛋白水平升高情况随HIE病情进展程度的加重而逐渐明显，当病情发展至中度时，患儿尿液中各项蛋白水平均明显升高。微球蛋白还有一种特质，就是在尿液呈酸性之时易发生分解反应，这种特质直接影响到实际测验中对肾小球功能受损情况的判定，但是体液中分布的α1微球蛋白则不会在酸性尿液之中发生分解变化，其既能够准确反应肾脏器官功能变化，又能相对稳定地存在于各种体液之中，因而相较β2微球蛋白有更好的灵敏性与更强的稳定性［19］。

2.5 视黄醇结合蛋白、转铁蛋白

视黄醇结合蛋白、转铁蛋白同属尿微量蛋白范围，测试结果被广泛应用于对肾小球功能损伤的测定之中。采用免疫透射比浊法对尿液离心上清液进行视黄醇结合蛋白、转铁蛋白水平检测分析，对比HIE新生儿与正常新生儿上述检测结果。结果显示［20］，HIE新生儿尿液离心液上清液中的视黄醇结合蛋白、转铁蛋白水平明显高于对照组新生儿上述检测水平，重度HIE新生儿上述两种物质的水平明显要高于平均水平，证明视黄醇结合蛋白、转铁蛋白在尿液中的含量与新生儿HIE病情进展呈正相关，也间接表明新生儿患上HIE后，其肾小球功能损伤程度因HIE病情的加重而呈现加重趋势。总之，对尿液中视黄醇结合蛋白、转铁蛋白两种灵敏反应物质联合检测分析能够为早期HIE新生儿机体肾功能损伤程度的判定及损伤位置的确定提供有力的临床依据。

2.6 Kim-1及NGAL

肾损伤分子-1（kidney injury molecule-1，Kim-1）是一种Ⅰ型跨膜糖蛋白，当发生急性肾损伤（AKI）时，高表达于近端肾小管上皮细胞 ，而在正常肾组织中几乎不表达［21］。中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）是脂质运载蛋白超家族成员之一，最早发现于人类中性粒细胞，低表达于正常肾脏组织中［22］。NGAL具有明显的肾小管上皮细胞形成和修复功能。当发生AKI时，肾小管上皮细胞受损，NGAL被诱导大量表达，血、尿中NGAL浓度均增加。赵元明［23］等用ELIAS法检测急性肾损伤患者及原发性慢性肾脏疾病患者中血清和尿液中NGAL的浓度，并与健康体检正常者作比较，发现急性肾损伤患者、原发性慢性肾脏疾病组血清NGAL、尿液NGAL与健康对照组相比，差异均有统计学意义（P＜0.05）；急性肾损伤患者分期与血、尿NGAL水平越高呈正相关性，血、尿NGAL水平与肾小球滤过率存在负相关。李奕婵等［24］发现窒息新生儿尿液中 KIM-1明显增高，且与尿液β2－MG水平、血清BUN、血清Cr呈明显正相关。表明尿液KIM-1水平与窒息后肾损伤密切相关。

总之，HIE患儿发生MOD的危险性较大，肾功能损伤较为常见，肾损伤的相关发病机制研究进展及评价早期肾损伤的敏感分子生物指标的不断发现，为早期诊断及治疗，减少并发症，提高救治率带来了希望。

［1］Shah P，Riphagen S，Beyene J，et al.Multiorgandys function in infants with post-asphyxial hypoxic-ischaemic encephalopathy［J］.Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed，2004，89：152-155.

［2］邵肖梅，叶鸿瑁，丘小汕.实用新生儿学 ［M］.4版.北京：人民卫生出版社，2011：234-239.

［3］Neu J.The myth of asphyxia and hypoxia-ischemia as primary causes of necrotizing enterocolitis ［J］.Biol Neohate，2005，87（2）：97-98.

［4］徐华，张俊红，韦明，等.窒息新生儿胃运动及影响因素的研究 ［J］.实用儿科临床杂志，2005，20（2）：131-133.

［5］张本金，董文斌，唐章华，等.窒息新生儿尿中内皮素（ET-1）的变化与肾损伤的关系 ［J］.中国优生与遗传杂志，2003，11（3）：73-79.

［6］Arfian N，Emoto N，Vignon-Zellweger N，et al.ET-1deletion from endothelial cells protects the kidney during the extension phase of ischemia/reperfusion injury［J］.Biochem Biophys Res Commun，2012，425（2）：443-449.

［7］Llorens S，Jordan J，Nava E.The nitric oxide pathway in the cardiovascular system［J］.J Physiol Biochem，2002，58（3）：179-188.

［8］王胜会，董文斌.尿NO及γ-GT的改变在新生儿窒息后肾损伤的意义 ［J］.四川医学，2001，22（5）：440-441.

［9］Turko IV，Murad F.Protein nitration in cardiovascular diseases［J］.Pharmacological Reviews，2002，54（4）：619-634.

［10］曾爱英，杨光田，屠恩远，等.NOS在脑缺血再灌注大鼠肺肝肾组织中的作用 ［J］.中国康复，2006，21（6）：363-365.

［11］Clarkson AN，Sutherland BA，Appletonl.The biology and pathology of hypoxia-ischemia：an update［J］.Arch Immunol Ther Exp（Warsz），2005，53（3）：213-225.

［12］Berger RP，Adelson PD，Richichi R，et al.Serum biomarkers after traumatic and hypoxemic brain injuries：insight into the biochemical response of the pediatric brain to inflicted brain injury［J］.Dev Neurosci，2006，28（4-5）：327-335.

［13］府伟灵.肾脏疾病标志物的研究概况 ［J］.国外医学（临床生物化学与检验分册），2004，2（2）：97-98.

［14］王胜会，董文斌，郭琳，等.缺氧缺血性脑病新生儿血浆肾上腺髓质素及一氧化氮水平变化 ［J］.中国小儿急救医学，2008，15（5）：462-463.

［15］王振太，朱玉芹，宋治海.新生儿缺氧缺血性脑病合并多脏器损伤及代谢紊乱206例临床分析 ［J］.中国临床实用医学，2010，4（11）：164-165.

［16］Stabuc B，Vrhovec L，Stabuc-Silih M，et al.Imporved prediction of decreased creatinine clearance by serum cystatin C：use in cancer patients before and during chemotherapy ［J］.Clin Chem，2000，46（2）：193-197.

［17］张修侠.Cys-C预警新生儿缺氧缺血性脑病肾损伤的临床观察 ［J］.安徽医药，2013，17（3）：432-433.

［18］卢玉容.新生儿缺氧缺血性脑病与肾损害 ［J］.四川医学，2007，28（7）：802-803.

［19］任青，卢宪梅，邓景惕，等.尿大分子碱性磷酸酶变化与新生儿缺氧缺血性脑病肾功能衰竭的关系 ［J］.中国儿童保健杂志，2007，15（4）：371-393.

［20］唐红，汪青，龚唯鸣.52例新生儿缺氧缺血性脑病合并多器官损害的临床分析 ［J］.中国优生与遗传杂志，2007，15（4）：84.

［21］林琼真，杨莉，李晓玫.肾损伤分子1及其在肾脏疾病中的研究现状 ［J］.中华肾脏病杂志，2012，28（1）：67-71.

［22］赵飞，王立军.急性肾损伤新型早期诊断标志物研究进展及评价 ［J］.医学综述，2010，16（19）：2927-2929.

［23］赵元明.血清和尿液NGAL在急、慢性肾损伤中的变化及临床价值 ［J］.中国实验诊断学，2013，17（3）：484-486.

［24］李奕婵，丁仰君，曾虹.窒息新生儿尿液KIM-1变化与窒息后肾损伤的关系研究 ［J］.临床医学工程，2012，16（6）：921-922.

［编辑］ 何勇