阿尔茨海默病功能影像学研究进展

钟琴，杨群，任伯绪（长江大学医学院，湖北 荆州 434023）

阿尔茨海默病（Alzheimer＇s disease，AD），是老年痴呆中最常见的类型之一，是一种发病隐匿不可逆转的中枢神经系统退行性疾病。临床上主要表现为认知功能进行性下降、精神症状和行为障碍。AD的病理机制仍不清。目前主要认为是淀粉样蛋白Aβ及Tau蛋白磷酸化致神经纤维缠结（neurofibrillary tangles，NFTs）的形成，出现神经细胞功能异常、细胞凋亡，从而致大脑神经功能障碍。AD的诊断尚无确定性的生物标志，临床医生通常依据病人的症状、病史及辅助检查先进行排除性诊断，才考虑AD可疑。此外，大多数患者在临床诊断为AD时，就已处于AD中晚期，此时已无有效的治疗可逆转疾病的转归。因此，对AD进行早期诊断与干预治疗具有十分重要的意义。

以前传统的检查手段是利用CT及结构MRI通过脑萎缩及皮质变薄来进行形态学的检查，但是，当脑结构发生变化时，疾病往往已发展到中晚期。现在，主要介绍有关AD的各种功能影像方法早期诊断及应用的研究进展。

1 磁共振功能成像

1.1 血氧水平依赖磁共振（blood oxygenation level dependent-functional magnetic resonance imaging，BOLD-fMRI）

根据最新的AD诊断标准，AD可分3期，即AD前驱期、轻度认知功能障碍期（mild cognitive impairment，MCI）及AD痴呆期。有研究证实，在病情发展至痴呆前，脑部出现功能代偿的现象。Qi等［1］发现遗忘型MCI前额区、顶下小叶区（inferior parietal lobe，IPL）及颞中回功能激活增强。最近Esposito等［2］在探讨MCI患者脑功能连接改变时也发现，其默认模式网络（default mode network，DMN）及感官运动网络（sensory motion network，SMN）连接功能增强，尤其是在后扣带回（posterior cingulated cortex，PCC）、左侧IPL及右侧缘上回明显增强。Li等［3］用静息fMRI技术检查与注意相关的功能网络异常时发现背侧注意网络的左内沟（left intraparietal sulcus，lIPS）及左额叶眼区（left frontal eye field，lFEF）和DMN中PCC的活动异常可作为鉴别AD和正常老年人的潜在标志。有趣的是，纹状体似乎与DMN组成毫无关联，可有研究发现MCI纹状体的连接功能减弱，而且与节段记忆表现有关［4］。以前研究报道AD和MCI内侧颞叶（medial temporal lobe，MTL）和额叶区在执行具体记忆功能任务时激活减少，但Parra等［5］发现MCI和正常老年组的MTL和内侧额叶区在情绪刺激的瞬间记忆功能激活增加，而在AD组却没有，这个结果还得需要大量的研究去证实。此外，有人用拟合优度（goodness of fit，GOF）指数量化稳定型MCI和进展型MCI执行名脸（name-to-face）记忆任务时DMN连接功能的改变，可对其予以鉴别［6］。

1.2 磁共振波谱成像（magnetic resonance spectroscopic imaging，MRS）

MRS通过检测代谢产物 N－乙酰天门冬氨酸（N-acetylaspartate，NAA）、肌醇（myoinositol，mI）、胆碱复合物（choline，Cho）、肌酸（creatine，Cr）、谷氨酸及谷氨酰胺（glutamine and glutamate，Glx）的含量及它们之间比例的变化，判断大脑损伤的程度和病情的进展情况。

张全贵等［7］指出AD患者MRS经典的变化是NAA/Cr减小，Cho/Cr增大，mI/Cr增大。随着病情的加重，海马及PCC的NAA/mI值逐渐减小，mI/Cr值逐渐增大，且PCC相对于海马NAA/mI明显减小［8］。对海马双侧代谢功能改变情况，海马左侧相对右侧NAA/Cr下降及mI/Cr增加更明显。这可能与左侧大脑为优势半球有关，左侧比右侧更加不耐受神经元的丢失［9］。对于mI的浓度改变及其机制，一直存在争议。Chen等［10］用鼠龄分别为3、5月及8月的转基因小鼠研究体内mI的变化时发现，3月小鼠组在海马NAA、Aβ及神经元均无明显改变时，就检测到mI的浓度明显增加。这提示mI有可能作为AD早期诊断敏感性指标。张立苹等［11］发现在AD进程中mI/Cr增加要先于NAA/Cr减小的改变。然而，Walecki等［12］却发现AD患者左颞叶外侧mI/Cr减小，且右侧颞叶外侧Cho/Cr减小，这与以前的研究不一致。

1.3 弥散加权成像（diffusion-weighted imaging，DWI）及弥散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI）

在AD的病理过程中，神经元的损害及树突、轴突丢失可使表观扩散系数（apparent diffusion coefficient，ADC）增大。Kantarci等［13］发现海马尚未明显萎缩时，就已测得ADC值明显增大，表明DWI可提示MCI患者进展至AD的高风险。当然，将海马的DWI检查与其体积的测量相结合，更有助于AD的诊断。但是，大量研究报道，ADC值在受试者组间重叠较大，无法识别老年脑及MCI或AD。因此，临床上并不直接用DWI作为诊断AD的生物标志。

近年来对DTI的研究比较多，孟京志等［14］指出AD组相对对照组，上纵束Ⅱ、额枕下束FA值下降与认知功能相关，尤其是上纵束Ⅱ的FA值与MMSE和MDCA呈正相关。双侧后扣带束及钩束FA值下降可反映早期AD皮层认知系统对胆碱能传导通路受损易感性增加。史珊等［15］则发现海马旁回白质及双侧下纵束FA值明显增大，MD值减小，其白质明显损害与认知功能下降有关。至于下纵束的改变，可能是因为其发育晚，在AD早期较易受损害。通过监测白质纤维受累的部位及范围不同，可对MCI、AD及皮质下缺血性痴呆（Subcortical Ischemic Vascular Dementia，SIVD）进行鉴别诊断［16］。此外，Mielke等［17］发现AD组或MCI组与正常对照组相比，前扣带束FA值明显下降，这与别人常研究的后扣带束受损不一致，而且MCI组穹窿及前扣带束的DTI参数改变与其神经精神症状有很大关联。通过穹窿完整性的改变，也许可预测AD疾病的进展。大多研究报道AD胼胝体FA值减小，MD值增大，其径向扩散也是增强的，至于其膝部和压部哪个更易受影响，各家意见不一。这可能与其对兴趣区的划分及对不同处理技术的使用有关［18－19］。

1.4 灌注加权成像（perfusion-weighted imaging，PWI）

目前，动态磁敏感对比增强（dynamic susceptibility contrast，DSC）临床上的研究应用较多。Luckhaus等［20］通过DSC发现AD组和MCI组与对照组相比，在杏仁核、颞叶内侧及前扣带可见多个低灌注区。但Zimny等［21］通过DSC研究海马时发现AD组、MCI组和对照组的局部血流量未见显著性差异。这些说明DSC仍存在一些局限性。近来新发展了一项完全无创、容易实现的可定量测定局部脑血流量的技术——以血液中的氢原子为内源性示踪剂的动脉自旋标记技术（arterial spin labeling，ASL）。对于ASL低灌注区的研究普遍显示在额、颞、顶、枕叶及后扣带皮层区可见不同程度的低灌注改变，且部分与PET、SPECT研究结果一致［22－26］，另在皮质下区域左丘脑区亦可见局部脑血流降低［24］。此外，根据ASL低灌区分布不同可区分AD和额颞叶痴呆（frontotemporal dementia，FTD），而且ASL的报告结果与尸检结果相似［27］。

AD脑内除了存在低灌区，最近有少数研究发现高灌区的存在。Hu等［27］发现与正常老年组相比，AD组右侧脑岛、右背外侧额叶皮层及右前扣带皮层局部脑血流量增多。这些说明脑血流分配模式发生了很大的改变，可能是神经代偿性反应。凌华威等［22］采用3DCASL技术对24名AD患者和21名年龄、性别匹配的健康老人进行灌注成像，发现AD患者在双侧丘脑、右基底节区有高灌注改变，右侧旁中央小叶存在着局部高灌区，推测可能与AD的精神症状有关。

2 正电子发射断层成像（positron emission tomography，PET）

FDG-PET是目前临床上应用最广泛的药物，AD主要表现为颞顶叶、PCC及MTL的糖代谢减低，早期双侧低代谢不对称，随着病情的进展，双侧低代谢越来越明显甚至于晚期可发展至额叶［28－29］。曹秋云等［30］发现AD患者在全脑弥漫性葡萄糖代谢减低同时，还有部分脑区糖代谢增高如皮质下白质、小脑扁桃体。这可能是因为高级皮质功能下降而皮质下结构脱抑制，出现代谢及功能异常活跃的现象。根据脑内低代谢分布部位的差异，AD可与其他类型痴呆进行鉴别。除了颞顶叶低代谢，枕叶代谢也减低则高度提示路易体痴呆（Lewy body dementia，LBD）；额叶或是颞叶前部代谢减低时则可提示FTD［28］。

Aβ成像是近年来的研究热点，Aβ沉积是AD发病机理之一，早期通过检测Aβ的浓度可有助于AD的早发现早治疗。11C-PiB是临床上应用最广泛的示踪剂，对Aβ有高度亲和性和敏感性。AD的颞顶区、后扣带、额枕叶、丘脑及纹状体均可见PiB阳性［29］。但由于11C-PiB只有20分钟的半衰期，限制了其在临床上的常规应用。故具有较长的半衰期（110min）的18F有较广阔的应用前景。18F-FDDNP可与Aβ及NFT结合，有研究显示认知正常的老年人若在额顶区发现FDDNP信号，则发展为AD的可能性较大［31］。此外，还有3种18F标记的示踪物18F-AV-1、18F-AV-45及18F-flutemetamol，均已完成了临床III期试验，且试验结果与组织活检及尸检结果一致。Aβ成像能检测到老年斑的敏感性达到86%～100%，特异性达到92%～100%，Aβ成像阳性结果与患者的年龄及载脂蛋白E4等位基因密切相关［32－33］。由于LBD脑内也富含Aβ堆积，故Aβ成像难以鉴别LBD和AD。若将Aβ成像与纹状体多巴胺分子终端的完整性相结合，则有助于鉴别诊断及区分可发展为AD的高危群体和MCI亚型［34］。虽然Aβ阳性与认知功能、突触活性及神经退行性变无直接关系，但是Aβ沉积是早期认知下降的必要原因。Aβ成像还可以评估抗Aβ药物治疗的效果。

相比FDG-PET，Aβ成像能更准确地鉴别AD与正常老年人、AD与FTD及 MCI亚型，但Aβ成像面临的主要挑战是如何确定Aβ沉积的最早征象及其与认知障碍的关系。两种联合显像，先进行FDG-PET成像，在代谢减低区重叠时，再进行11C-PiB成像，可提高对AD诊断准确率［29，35］。

3 单光子发射计算机断层成像（single photon emission computed tomography，SPECT）

在SPECT研究中，应用最广泛的示踪剂是Tc HMPAO，而且关于典型AD患者的SPECT表现已基本达成共识，即双侧颞顶叶局部脑血流量（regional cerebral blood flow，rCBF）减少，伴或不伴额叶rCBF减少。SPECT可鉴别早期AD与MCI并预测MCI的转归，高平等［36］发现MCI组仅在颞叶区明显低于对照组，而AD组主要是双侧颞顶区、顶叶、额叶及扣带回的血流明显低于MCI组及对照组。Alegret等［37］发现AD患者表现为典型的颞顶区低灌注，MCI则为扣带回中部及后部血流灌注减低。另外，不稳定型MCI比稳定型者扣带回血流明显减少，且更易发展为AD［36］。SPECT由于分辨率不高，常常会造成假阳性的诊断，在临床的常规应用中受限。近年来开发了对SPECT图像处理的3D-SSP软件，对AD的准确率大有提高。有研究发现用3D-SSP分析相同AD患者18F FDG-PET与123I IMPSPECT图像，两者结果无显著性差异，尤其在颞顶区高度相似［38］。还有用3D模糊边缘检测的方法分析SPECT图像，对AD检测的特异性和敏感性分别为80%和94.1%［39］。SPECT还可以用于胆碱酯酶抑制剂治疗后反应的监测，其能改善脑血流灌注［40］。

4 其他影像学方法

AD脑电图（electroencephalogram，EEG）的标志性变化是脑电波慢化、脑信号复杂度减低及脑电信号间同步性的弱化［41］。大多数研究发现AD患者θ和δ波活动增多，β和α波活动减少且α、β波不一致性增加［42］。然而，这些改变并不是很容易探及，而且很多AD患者间的EEG改变具有很大的差异性。另外，对于AD的EEG改变与认知障碍间的关系也不十分清楚。所以，在EEG进入临床诊断AD前还需要进行大量的研究。

脑磁图（magnetoencephalogram，MEG）有两大突出优点：其一探及的脑磁信号不受颅骨、皮肤等介质影响，可对脑磁信号及发生源进行精确的测定和定位，其空间分辨率高（＜5mm）；其二对信号改变的敏感性高［43］。MEG还可以通过影像融合叠加到配套的MRI影像上即磁源性影像（magnetic source imaging，MSI），可直观地定位脑磁信息。MEG早已经投入临床，但主要用于癫痫的诊断、术前脑功能的定位及一些高级脑功能的研究等，对AD诊断及鉴别诊断仍处研究阶段。

5 展望

迄今为止，国内外对AD早期诊断已做了深入的研究，其影像学的研究模式由单一的形态结构向功能代谢及分子影像学转化。如今，磁共振成像已经在国内普及，对AD的诊断也有较高的敏感性及特异性。由于个体间脑电图及脑磁图的改变存在很大差异性，故其进入临床应用前仍需要大量的研究。分子影像学是一个正在发展中的热门研究领域，PET及SPECT成像从分子水平对AD病理改变进行监测，对AD早期的诊断具有光明的前景。AD的发病机制及病理基础仍存在争议，因此绝对单一的影像标志也很难确定。临床上，可以将不同种类的神经影像学方法结合起来，提高AD临床诊断的准确率。

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