急性ST段抬高型心肌梗死患者血清氧化低密度脂蛋白抗体IgM水平与冠状动脉病变程度的相关研究

刘红涛 李广平 车京津 江明宏 曹雪滨

.临床研究.

急性ST段抬高型心肌梗死患者血清氧化低密度脂蛋白抗体IgM水平与冠状动脉病变程度的相关研究

刘红涛 李广平 车京津 江明宏 曹雪滨

目的 探讨急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者血清氧化低密度脂蛋白抗体IgM (ox-LDL-Ab IgM)水平与冠状动脉病变程度的相关性。方法 诊断明确并行急诊经皮冠状动脉介入治疗的STEMI患者95例，经冠状动脉造影检查明确诊断的不稳定型心绞痛(UAP)患者58例，冠状动脉造影正常患者38例为对照组。STEMI组根据冠状动脉造影结果分为单支病变组、双支病变组及三支病变组，并以Gensini积分评价冠状动脉狭窄程度，分别测定血清ox-LDL-Ab IgM水平，分析ox-LDL-Ab IgM水平与冠状动脉病变程度的关系。结果 UAP组、STEMI组的ox-LDL-Ab IgM水平均低于对照组(均为P＜0.01)，UAP组与STEMI组间差异无统计学意义(P=0.130)；STEMI组血清ox-LDL-Ab IgM水平随冠状动脉病变支数增加而降低(P=0.000)，但与Gensini积分未见相关性(P=0.212)；ox-LDLAb IgM水平与丙二醛水平呈显著负相关性(r=-0.319，P=0.002)。结论 血清ox-LDL-Ab IgM水平可在一定程度上反映STEMI患者冠状动脉病变的严重程度；它可能具有对抗动脉粥样硬化的作用。

冠状动脉疾病； 急性心肌梗死； 氧化低密度脂蛋白抗体； Gensini积分

近年来大量证据表明，低密度脂蛋白(LDL)氧化修饰成氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)后诱使机体产生的氧化低密度脂蛋白抗体(ox-LDL-Ab)在动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)的发生发展中具有重要作用［1］，我们的前期研究已发现冠心病患者ox-LDL-Ab明显低于非冠心病患者，且ox-LDL-Ab水平与冠状动脉病变Gensini积分呈显著负相关［2］。本研究以诊断明确的急性ST段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation acute myocardial infarction，STEMI)患者为对象，拟对ox-LDL-Ab IgM与冠状动脉病变严重程度进行分析，探讨ox-LDL-Ab IgM在STEMI患者中的意义。

1 对象和方法

1.1 研究对象

连续选取天津医科大学第二医院心脏科冠状动脉造影正常患者38例，年龄41～79岁，平均(62.0±12.2)岁，作为对照组；诊断明确不稳定型心绞痛(UAP)患者58例，年龄43～87岁，平均(63.7±11.1)岁；因首发STEM I住院患者95例，年龄44～88岁，平均(64.4±10.8)岁，其中男66例，女29例。所有STEM I患者诊断均符合WHO推荐的STEMI诊断标准，急诊经皮冠状动脉介入术开通梗死相关动脉距发病时间12 h以内。以上患者除外陈旧心肌梗死、甲状腺功能亢进、痛风、肾功能不全、免疫系统疾病、肿瘤、肝胆系统疾病及血液病。

1.2 血清学分析

以上患者于入院即刻采取肘静脉血3 ml，离心取血清，-80℃储存待测。ox-LDL-Ab IgM测定采用酶联免疫吸附法，试剂盒购自德国MTEC公司。丙二醛(MDA)检测采用硫代巴比妥酸(thibabituric acid，TBA)比色法，试剂盒由南京建成生物工程研究所提供。氧化酶法测定血脂。

1.3 冠状动脉病变程度的评价

按常规Judkin's法行冠状动脉造影术，采用直径法测定冠状动脉病变的严重程度。(1)冠状动脉病变支数:根据冠状动脉腔径狭窄≥50%的病变累及左主干(LM)、前降支(LAD)、回旋支(LCX)、右冠(RCA)的支数，分为单支、双支及三支病变组。LM病变者，无论LAD及LCX有无病变，均归为双支病变组，若同时合并RCA病变，则归为三支病变组。(2)冠状动脉病变程度:评分参照Gensini积分系统［3］。

1.4 统计学方法

应用SPSS 17.0统计软件进行数据分析，服从或近似正态分布的计量资料以±s表示，两组间计量资料比较采用t检验，三组间计量资料比较采用方差分析。偏性资料用中位数和四分位数间距表示，采用秩和检验进行比较。计数资料以百分率表示，采用非参数检验，两因素间相关性分析采用Spearman法，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组临床资料比较

UAP组、STEMI组的ox-LDL-Ab IgM水平均低于对照组(均为P＜0.05)，UAP组与STEMI组间差异无统计学意义(P=0.130)，见表1。

表1 三组间基本临床及生化资料比较

2.2 STEMI组不同病变支数3组间基本临床及生化资料比较

由表2可见，3组间ox-LDL-Ab IgM、MDA、DBIL、WBC、UA、心血管事件差异有统计学意义(均为P＜0.05)，其中ox-LDL-Ab IgM、DBIL水平随冠状动脉病变支数增加，水平逐渐下降；MDA、WBC、UA水平随冠状动脉病变支数增加而升高。

2.3 ox-LDL-Ab IgM与Gensini积分的相关性分析

Spearman相关性分析显示，ox-LDL-Ab IgM水平与总体患者Gensini积分呈负相关性，但无统计学意义(P＞0.05)；分组分析显示ox-LDL-Ab IgM水平与Gensini积分仍呈负相关性，但无统计学意义(P＞0.05)，LCX组患者因例数过少，未作统计学分析，见表3。

表2 STEMI患者不同病变组基本临床及生化资料比较

表3 ox-LDL-Ab IgM与Gensini积分的相关性

2.4 ox-LDL-Ab IgM与MDA及血脂的相关性分析

由表4可见，单因素相关分析显示，ox-LDL-Ab IgM与MDA存在显著负相关性(P=0.02)，而与TG、TC、LDL、HDL、VLDL水平无明显相关性(均为P＞0.05)。

表4 ox-LDL-Ab IgM与MDA及血脂的相关性分析

3 讨论

近年研究表明AS是一种炎症性疾病，免疫机制在AS的发生、发展过程中起着关键作用。早在二十多年前就有研究报道，人和老鼠的动脉粥样斑块处可见免疫球蛋白及不同的免疫复合物存在［4］。研究显示，LDL氧化修饰过程中，其中的胆固醇、蛋白质及磷脂等成分都可以发生免疫学结构的改变形成新的抗原，具有很强的免疫原性。病理切片及免疫组化的研究表明，在AS斑块内含有单核巨噬细胞、T和B淋巴细胞，构成了抗体产生所必需的细胞网络。巨噬细胞既可引起LDL的氧化，又可以通过清道夫受体大量快速摄取ox-LDL，而且巨噬细胞还是专业的抗原呈递细胞，可以有效地诱导机体免疫系统产生针对ox-LDL新形成的抗原表位的特异性抗体ox-LDL-Ab［5-6］。色谱分析发现，ox-LDL-Ab有IgA、IgG、IgM三大类，以IgG和IgM为主，其中IgG又分为IgG1、IgG2、IgG3、IgG4等四个亚型［7］。到目前为止，虽然对ox-LDL-Ab的研究很多，但其生物学作用仍不清楚，多数研究认为IgG具有致AS作用，而IgM则是保护性抗体。

本研究中ox-LDL-Ab IgM水平在UAP组及STEMI组水平均低于对照组，且在STEMI组随着冠状动脉病变支数增加而降低，但与冠状动脉的Gensini积分未见明显相关性。Gensini积分是一项目前常用的综合评价冠状动脉粥样硬化严重程度的积分方法，但在STEMI患者中可能并不适用。研究表明，AMI患者发病前多数无明显冠状动脉狭窄，常常是轻至中度粥样斑块发生破裂，导致急性冠状动脉事件。而急诊冠状动脉造影由于血栓等因素影响，多数患者病变血管是闭塞的，不能真实反映斑块破裂前的狭窄水平，因此Gensini积分并不能很好地评价冠状动脉的AS水平。再者，由于Gensini积分规则中对不同病变冠状动脉赋予了不同的权重系数，因此同是单支闭塞的患者，罪犯血管为LAD者(权重系数近段为2.5，中段为1.5，远段为1)积分可明显高于RCA者(近、中、远段均为1)，因此对ox-LDL-Ab IgM水平与冠状动脉的Gensini积分的相关性也存在一定的影响。相比之下，以冠状动脉粥样硬化斑块狭窄程度≥50%的病变支数为标准来评价冠状动脉的病变程度则具有一定的可行性。因此，本研究结果ox-LDL-Ab IgM虽与Gensini积分无明显相关性，但仍提示ox-LDL-Ab IgM可能是人体内一种对抗AS的保护性抗体，这与相关研究结果是一致的［8-10］。

本研究结果显示，ox-LDL-Ab IgM水平与血脂无明显相关性。既往研究提示由于外周循环中广泛存在天然的抗氧化物质(β胡萝卜素、维生素C、胆红素等)，因此外周循环中很少存在ox-LDL。ox-LDL更多的是在内膜下特殊的环境中氧化而来，因此ox-LDL更多地代表了机体的氧化应激水平，而相应的ox-LDL-Ab水平能够更好地反映ox-LDL的长期水平。Andican等［11］研究亦发现血清ox-LDL-Ab水平并不以血脂水平为基础。表明血清ox-LDL-Ab IgM水平可能与机体氧化应激及免疫水平相关。本研究结果同时显示，血清MDA水平随冠状动脉病变支数增加而升高，且与血清ox-LDL-Ab IgM水平呈明显负相关性。MDA是体内一种过氧化物，可修饰LDL氧化成为ox-LDL，血浆中的MDA主要存在于MDA-LDL中，其含量可反映体内脂质过氧化损伤和氧化应激的水平，是反映氧化应激的可靠指标［12］。本研究结果中ox-LDL-Ab IgM与MDA水平随冠状动脉病变支数的变化及其相关性提示，ox-LDL-Ab IgM可能通过调节机体脂质氧化应激的作用，减少LDL氧化修饰生成ox-LDL，从而起到延缓AS进展的保护性作用。

综上所述，血清ox-LDL-Ab IgM水平可在一定程度上反映STEMI患者冠状动脉病变的严重程度；它可能通过调节机体氧化应激水平，减少LDL氧化修饰生成ox-LDL，从而减轻AS的面积。

［1］Leeuwenburgh C，Rasmussen JE，Hsu FF，et al.Mass spectrometric quantification of markers for protein oxidation by tyrosyl radical，copper，and hydroxyl radical in low density lipoprotein isolated from human atherosclerotic plaques［J］.J Biol Chem，1997，272:3520-3526.

［2］Wang WD，Li GP，Che JJ，et al.Relationships between serum antibodies against oxidized low-density lippoprotein and coronary lesions as well as Gensini'score in patients with coronary heart disease［J］.Shandong Medical Journal，2009，41:37-38.(in Chinese)王卫定，李广平，车京津，等.氧化低密度脂蛋白抗体与冠心病严重程度及Gensini积分的相关性分析［J］.山东医药，2009，41:37-38.

［3］Gensini GG.A more meaningful scoring system for determining the severity of coronary heart disease［J］.Am J Cardiol，1983，51:606.

［4］Hansson GK，Bondjers G，Bylock A，et al.Ultrastructural studies on the localization of IgG in the aortic endothelium and subendothelial intima of atherosclerotic and nonatherosclerotic rabbits［J］.Exp Mol Pathol，1980，33:302-315.

［5］Pederson JR，Olsson AG，Faergeman V，et al.Lipoprotein changes and reduction in the incidence of major coronary heart disease events in the Scandinavian Sim-vastatin Survival Study (4S)［J］.Circulation，1998，97:1453-1460.

［6］Erkkilä AT，Närvänen O，Lehto S，et al.Autoantibodies against oxidized low-density lipoprotein and cardiolipin in patients with coronary heart disease［J］.Arterioscler Thromb Vasc Biol，2000，20:204-209.

［7］Virella G，Thorpe SR，Aloderson NL，et al.Autoimmune response to advanced glycosylation end-products of human low density lipoprotein［J］.J Lipid Res，2003，44:487-493.

［8］Soto Y，Conde H，Aroche R，et al.Autoantibodies to oxidized low density lipoprotein in relation with coronary artery disease［J］.Hum Antibodies，2009，18:109-117.

［9］Tsimikas S，Brilakis ES，Lennon RJ，et al.Relationship of IgG and IgM autoantibodies to oxidized low density lipoprotein with coronary artery disease and cardiovascular events［J］.J Lipid Res，2007，48:425-433.

［10］Che J，Li G，Wang W，et al.Serum autoantibodies against human oxidized low-density lipoproteins are inversely associated with severity of coronary stenotic lesions calculated by Gensini score［J］.Cardiol J，2011，18:364-370.

［11］Andican G，Seven A，Uncu M，et al.Oxidized LDL and antioxLDL antibody levels in peripheral atherosclerotic disease［J］. Scand J Clin Lab Invest，2008，68:473-478.

［12］Van HC，Carreer BF，Geczy J，et a1.Long-term treatment with the NO-donor molsidomine reduces circulating ICAM-1 levels in patients with stable angina［J］.Atherosclerosis，2005，180: 399-405.

Relationship between serum antibody against oxidized low-density lipoprotein and coronary lesions in patients w ith ST-segment elevation acute m yocardial infarction

Liu Hongtao1，Li Guangping2，Che Jingjin2，Jiang Minghong1，Cao Xuebin1.
1 Department of Cardiology，the 252 Hospital of PLA，Baoding 071000，China；2 Department of Cardiology，the Second Hospital of Tianjin Medical University

Objective To investigate the association between serum IgM antibody against oxidized low-density lipoprotein(ox-LDL-Ab IgM)and coronary lesions in patients with ST-segment elevation acute myocardial infarction(STEMI).M ethods A total of 95 patients with STEMI，58 patients with unstable angina pectoris(UAP)，and 38 healthy patients who underwent coronary angiography(CAG)were enrolled in this study.Patients with STEMI were divided into single-，double-and triple-vessel lesion group according to the number of vessels with significant stenosis.Ox-LDL-Ab IgM was measured and Gensini's score calculated for all patients.Results The ox-LDL-Ab IgM levels were similar between UAP and STEMI groups(P=0.130)，but significantly lower than in control group(P＜0.01).In STEMI group，serum ox-LDL-Ab IgM level was significantly decreased with the increase of number of diseased vessels(P= 0.000).Spearman correlation analysis showed that ox-LDL-Ab IgM level was not correlated with Gensini's score(P=0.212)，but significantly negatively correlated with MDA(r=-0.319，P=0.002). Conclusions The serum level of ox-LDL-Ab IgM can reflect the severity of atherosclerosis in patients with STEMI.Ox-LDL-Ab IgM may have a protective effect in patients with STEMI.

Coronary artery disease； Acute myocardial infarction； Autoantibodies against oxidized low-density lipoprotein； Gensini's score

Li Guangping，Email:li_gp_2000@yahoo.com

2013-08-09)

(本文编辑:周白瑜)

10.3969/j.issn.1007-5410.2014.02.003

071000保定，解放军252医院心内科(刘红涛、江明宏、曹雪滨)；天津医科大学第二医院心脏科(李广平、车京津)

李广平，电子信箱:li_gp_2000@yahoo.com