遗忘型轻度认知损害电位P300及其亚波监测

刘 睿，叶 斌，张 干

既往研究［1-2］表明，阿尔茨海默病(alzheimer’s disease，AD)存在临床前阶段，轻度认知障碍(mild cognitive impairment，MCI)尤其是遗忘性轻度认知障碍(amnesia mild cognitive impairment，aMCI)是AD 的早期阶段近来已被广泛认同。MCI 是指介于正常老化与痴呆之间的一种过渡状态，而aMCI是其最常见的类型。本研究以aMCI 为研究对象，通过检测反映认知功能相关的事件相关电位P300 和其亚波的变化，探讨aMCI 的认知损害的可能机制。

1 对象与方法

1.1 研究对象 研究对象均来源于我院神经内科门诊住院及体检中心人群。2012年8月－2013年4月根据纳入标准入组所有受试者，并签署知情同意书。AD、aMCI 和正常对照组各20 名，受试者均≥50 岁、教育程度≥3年，且右利手，拟各组在年龄、性别、教育程度、身高、质量等因素均相匹配。患者组和对照组年龄、受教育年限的差异无统计学意义(f =0.27，P ＞0.05;f=0.39，P ＞0.05)，MMSE 总分上有统计学意义(P＜0.01)。正常对照组:在入组病例组同期入组相匹配的正常对照，为蚌埠市体检中心社区体检健康老年人，所有正常老人均符合:(1)无记忆力减退主诉(简化中文版记忆问卷＜3 分)，无严重躯体疾病，检查合作;(2)MoCa≥26;(3)MMSE总分≥24 分;(4)CDR=0。

1.1.1 入组标准(1)AD 入组标准:采用1984年美国神经病学、语言障碍和卒中－老年性痴呆和相关疾病学会(NINCDS-ADRDA)［3］编制的AD 诊断标准。(2)aMCI 组入组标准:符合Peterson 等［4］的aMCI 诊断标准，诊断采用MCI 国际工作组修订的MCI 诊断程序。①主观记忆力减退:简化中文版记忆问卷≥3 分;②客观记忆力损害:听觉词语记忆测验－延迟回忆(audio verbal memory test，AVMT)≤4 分(3年及以上教育者);③MMSE 总分≥24 分;④MoCa 量表总分＜26分;⑤CDR=0.5;⑥ADL 正常或轻微受损(ADL 得分≤22);⑦无痴呆。(3)AD、aMCI 组共同入组标准:①完成头颅CT 或MRI 检查，仅有脑萎缩，无一个以上的腔隙性脑梗死和斑片状或弥漫性白质疏松，无明确的脑卒中病史;②听力正常，视力或纠正视力1.0 以上;③检查合作。

1.1.2 排除标准(1)临床卒中或卒中病史:头颅MRI 或CT存在直径≥2 cm 病灶;(2)中枢神经系统感染、头颅损伤、癫痫、多发性硬化、中毒代谢性疾病、帕金森病、颅内肿瘤、甲减;抑郁症、焦虑症、精神分裂症;(3)有乙醇/药物依赖史;服用相关改善认知的药物;(4)合并严重心、肝、肾、脑及造血系统疾病。

1.2 监测方法

1.2.1 仪器与测试环境 测试均统一由我院神经内科及神经病学研究所专业医师完成，被试者的测查均在神经病学研究所实验室内无干扰的环境中严格按照实验程序进行。该神经电生理室具有电磁屏蔽良好、隔音良好的特点。实验室内的背景噪声约为31 dB，背景光照为2 cd/m2。ERP 的诱发刺激是由丹麦MEDTRANIC 肌电诱发电位仪检测，电极安放按国际脑电图10/20 系统方法，记录电极放置Fz，Cz，Pz 点，参考电极置于乳突，两乳突作为参考电极(A1、A2)，FPz 接地。脑电采样频率为256 Hz，头皮电极要求电极阻抗小于5Ω，滤波为0.53～60 Hz。采用听觉oddball 模式，强度90dB，靶刺激频率2 kHz，概率20%，非靶刺激频率1 kHz，概率80%。靶刺激叠加30 次。

1.2.2 测试 分别对AD、aMCI 和正常对照组各20 名受试者进行事件相关诱发电位(event－related potential，ERP)的P300 及其亚波的检测，采用听觉激活事件相关诱发电位。实验开始前以口头方式向受试者说明本实验的内容，顺序作业，要求保持清醒，注意力集中以尽可能避免生理及心理因素对ERP 的干扰。受试者舒适地坐在扶手椅上，通过短声刺激接收监测。每个受试者进行一次全过程实验测试需要30 min。根据理论结合我们在进行事件相关电位实验的经验，本研究选用实验次数为2 次，取平均值。受检者取舒适坐位，清醒，嘱其集中注意力。测试前让受检者熟悉一种不规律出现的高音调短音(靶刺激)和另一种不规律出现的低音调的短音(非靶刺激)。然后要求其默记靶刺激的次数，要求受试者判断所听到的声音是否属于先前的声音类别，如判断为“是”按键，如判断为“否”则不按键记录，如反应时间超过3 s，则被自动剔出。电脑记录被试判断的反应时间和正确率。每位受检者均重复测试2 次，取2 次的平均值。全程实验30 min。将采集的数据存入计算机硬盘备用。

1.2.3 P300 及其亚波分析 根据国际诱发电位电生理会议提出标准，以头顶Cz 点记录的P300 为基本波形，测量P300的潜伏期(ms)及波幅(uv)，而Fz、Pz 点记录的P300、P3a、P3b波作为辨认波形的参考。P300 是潜伏期在280～550 ms 左右的一个正性电位，由多个亚成分构成，主要包括:P3a，P3b，亚波可以孤立出现、可以在时间和空间上相互重叠，国际ERP协会建议尽量分开分析这些亚波成分。在IFCN［5］推荐若P300 分化为P3a 和P3b 时，以P3b 作为P300 的值，本实验分析各波潜伏期大于对照组¯x+2.5 s 者为延长(异常)，波幅低于对照组¯x－2.5s 为降低(异常)。

1.3 统计学方法 所有数据结果使用SPSS14.0 进行统计分析，采用χ2分析和q 检验，P＜0.05 视为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 3组MMSE，P300 参数及双峰出现率比较 AD 组的P300 潜伏期较aMCI 组和正常对照组明显延长，波幅降低，两两对比有显著差异性;且与MMSE 得分呈正相关，MMSE 得分越低，P300 及其亚波的潜伏期越长;且AD 组，aMCI 组和正常对照组比较，三者双峰出现率有统计学差异(本组P300 为未分化的波形分析)。而aMCI 组和正常对照组对比P300 的潜伏期和波幅无差异性，而双峰出现率有统计学差异。见表1。

表1 3 组MMSE 得分和P300 参数及双峰出现率对比(±s)

表1 3 组MMSE 得分和P300 参数及双峰出现率对比(±s)

组别MMSE 得分P300 潜伏期(ms)P300 波幅(μV)双峰出现率(%)AD 组20.40±3.02204.60±22.054.67±3.2419.7 aMCI 组24.40±2.07197.65±45.794.57±4.1021.6对照组28.0±1.76221.32±58.243.09±2.0951.2 F 值8.0681.491.487.96 P 值＜0.01＜0.05＜0.05＜0.01

2.2 三组的亚波参数分析 对于出现双峰的病例进行进一步分析提示:对于AD 和aMCI 及正常组对照其P3a、P3b 的潜伏期延长、波幅减低有统计学差异。见表2。

表2 3 组的亚波参数分析(±s)

表2 3 组的亚波参数分析(±s)

组别P3a 潜伏期(ms)P3a 波幅(μV)P3b 潜伏期(ms)P3b 波幅(μV)AD 组279.70±29.562.94±2.13359±502.3±1.9 aMci 组240.05±30.875.18±2.57330±416.3±3.1对照组249.15±54.586.15±2.30339±316.2±2.5 F 值0.073.511.973.6 P 值＜0.01＜0.01＜0.01＜0.01

3 讨论

AD 临床表现为认知功能损害、精神行为异常，最终导致其社会功能及生活能力丧失。AD 更可能是多病因机制作用的结果。近期一病理研究［5］显示MCI 同样存在突触可塑障碍。研究表明［6-7］每年约10%～15%的MCI 患者转变为AD，6年可高达80%。

记忆任务相关性功能磁共振成像检查发现［8］，AD 患者的海马、海马旁回和扣带回后部激活降低，而MCI 患者该区的激活程度报道不一，可能与认知障碍的程度有关。MCI 早期受损脑区活动由周围正常组织活动增强代偿时激活增高，反之则降低。

P300 是潜伏期在280～550 ms 左右的一个正性电位，可通过操作任务诱发，主要反映刺激认知的综合加工过程。P300 主要产生在大脑联合区、大脑边缘系统、大脑皮层下核团、脑干、小脑等众多区域，综合参与功能信息的处理，海马影响P300 的构成。因此P300 检测在解剖定位上具有检测上述部位脑功能的作用，基于上述解剖和影像学基础，本实验对AD 和aMCI 组进行认知事件相关电位P300 检测。

P300 的潜伏期反应刺激－认知加工过程，波幅反应受试者与输入信息处理相关的中枢神经系统活动数。P300 可以分出:P3a、P3b 等亚成分［9-10］，目前认为P3a 是由非靶刺激引起的，可能与定向活动有关，无需主动注意的参与，于顶部分布前额中央区最大［10-11］，扣带前回前区可能是P3a 产生的重要结构基础［12］。P3b 是由靶刺激引起，常被任务相关事件诱发出来，P3b 的决定因素是任务相关事件及从相关事件获得的信息，而不是它们的物理性质。P3b 在额-中央分布，以大脑顶区最明显。国内的相关文献［13］认为:P300 尤其是P3a 等子波的研究为认知损害的评价提供了可量化的信息。

本研究在实验中采用了分别测定P300、P3a、P3b 的潜伏期和波幅及双峰出现率的方法，对AD 组和aMCI 组进行对比研究，本研究的ERP 检测显示:AD 组的P300 潜伏期较aMCI组和正常对照组明显延长，波幅降低，两两对比有显著差异性;且与MMSE 得分呈正相关，MMSE 得分越低，P300 及其亚波的潜伏期越长。AD 组，aMCI 组和正常对照组比较，三者双峰出现率有统计学差异。而aMCI 组和正常对照组对比P300的潜伏期和波幅无差异性，而双峰出现率无统计学差异。对于出现双峰的病例进行进一步分析提示:对于AD 和aMCI 及对照组其P3a、P3b 的潜伏期延长、波幅减低有统计学差异，与国内的研究［14-15］基本一致。

因此，本研究结果表明P300 及其亚波的出现率和相关参数可以作为阿尔兹海默病及遗忘型轻度认知损害早期诊断的客观依据之一，具有一定的临床意义。需要指出的是，本研究所使用的样本有限，期待更大样本及更丰富的神经电生理检测手段来进行有关AD 和aMCI 的相关研究，为进一步诊治AD 提供帮助。

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