尤瑞克林联合依达拉奉对急性颈内动脉系统梗死患者神经元特异性烯醇化酶水平及其预后的影响

赵 岩，徐 玲，张习红

为探讨尤瑞克林联合依达拉奉治疗急性颈内动脉系统梗死患者的临床疗效，我们根据外周血清NSE 的动态水平变化进行NIHSS 评分判断预后，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取我院神经内科2011年7月－2013年3月收治的急性颈内动脉系统梗死患者，符合以下标准:(1)首次发病，3.5～48 h 内入院并确诊，错过溶栓治疗窗;(2)经急诊CT 和(或)MRI 检查证实为颈内动脉系统梗死，并符合1995年全国第四届脑血管学术会议修订的诊断标准［1］;(3)年龄在45～70 岁;(4)意识清楚;(5)签署知情同意书。排除标准:(1)明确的短暂性脑缺血发作，腔隙性脑梗死，心源性栓塞;(2)治疗前急诊CT 检查发现有可疑蛛网膜下腔出血，出血性梗死、肿瘤、动静脉畸形;(3)严重心肝肾功能不全;(4)在过去2 周内有较大手术，创伤，活动性出血，动脉穿刺，曾用过溶栓、抗凝、降纤治疗;(5)有血液系统疾病，血小板小于85×109/L，凝血酶原时间＞15 s，纤维蛋白原含量＜1.0 g/L，凝血酶原激酶时间＞4.0 s;(6)既往有脑梗死后遗症，影响神经功能缺损评分者;(7)年龄＞80 岁;(8)发病前24 h 内使用ACEI 降压治疗者。将符合入选条件患者参照随机数字表分为尤瑞克林联合依达拉奉治疗组和常规治疗对照组，最终参与统计者118 例，(途中退出3 例，未参与统计)，2 组患者治疗前例数57:61，性别(男32/女25:男37/女24)，平均年龄(61.4 ±7.3)岁:(62.1 ±6.9)岁，发病时间(23 ±5.4)h:(22±5.7)h，伴发疾病(高血压43:46，糖尿病19:18，高脂血症26:23，冠心病16:13)，NSE(44.78 ±15.91)μg/L:(45.23 ±16.56)μg/L。2 组比较差异无统计学意义(P 值均＞0.05)，具有可比性。

1.2 治疗方法(1)全部患者均予口服或鼻饲硫酸氢氯比格雷(波立维)75 mg，瑞舒伐他汀(可定)10～20 mg(根据血低密度脂蛋白胆固醇水平调整)，奥扎格雷(丹奥)80 mg bid 静滴，根据病情予调控血压，血糖，减轻脑水肿及对症处理，未用溶栓，抗凝，降纤治疗，根据病情变化随时复查头颅CT 或MRI。入院当天及结束时检测血尿常规，大便隐血，肝肾功能，有不良反应立即停药，上报未完成疗程者排除统计范围。(2)治疗组:加用尤瑞克林(凯利康，广东天普医药，国药准字H20052065)0.15PNA 单位，溶于100 ml 氯化钠注射液中，静滴30 min，每日1 次，连用14 d，期间禁用血管紧张素转化酶抑制剂;联合依达拉奉(必存，南京先声东元制药，国药准字H20031342)30 mg 溶于100 ml 氯化钠注射液中静脉滴注，每日2 次，连用14 d。(3)对照组:加用三七总皂苷制剂400 mg溶于250 ml 氯化钠注射液中静脉滴注，每日1 次，连用14 d;联合胞二磷胆碱250 mg 溶于250 ml 氯化钠注射液中静脉滴注，每日1 次，连用14 d。

1.3 观察指标(1)在治疗前及治疗过程第3、5、7 天晨06:30 空腹抽取外周静脉血，采用酶联免疫法检测NSE 水平;(2)在治疗前及治疗过程第14 天依据NIHSS 行神经功能缺损评分。

1.4 统计学方法 所得数据采用SPSS13.0 统计软件进行分析，计量资料以±s表示;组间比较采用独立样本t 检验;不同时间点比较采用方差分析;P＜0.05 为显著性差异，有统计学意义。

2 结果

2.1 血清NSE 水平比较 治疗前2 组患者NSE 均高于正常值，但2 组差异无统计学意义。随着治疗时间的延长，NSE 进行性下降，治疗组第3、5、7 天与治疗前比较，差异均有统计学意义;对照组第3 天与治疗前比较无统计学意义，第5、7 天与治疗前比较始有统计学意义;治疗组第3，5，7 天与对照组比较血清NSE 水平降低速度明显偏快，差异有统计学意义。见表1。

表1 2 组患者治疗前后血清NSE 动态变化(μg/L，±s)

表1 2 组患者治疗前后血清NSE 动态变化(μg/L，±s)

组别0第3 天第5 天第7天治疗组 44.78±15.91 39.32±17.60 30.23±21.02 27.33±22.69对照组 45.23±16.56 44.54±19.32 40.64±20.29 37.45±17.34 P 值＞0.05＜0.05＜0.05＜0.05

2.2 2组NIHSS 评分 治疗前2 组患者差异无统计学意义。与治疗前相比，2 组治疗后第14 天NIHSS 评分均有下降;但治疗组优于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)，见表2。

表2 2 组NIHSS 评分(±s)

表2 2 组NIHSS 评分(±s)

组别0第14 天P值治疗组19.27 ±5.3611.02 ±6.73＜0.05对照组18.38 ±6.6515.52 ±5.12＜0.05 P 值＞0.05＜0.05

2.3 安全性评价 治疗组1 例静滴尤瑞克林时出现血压下降，予减慢速度后症状消失，后未在出现类似症状。治疗组1例及对照组2 例因病程中复查头颅CT 提示合并梗死后出血予调整治疗方案退出统计。出血原因考虑与疾病本身梗死面积较大以及双重抗血小板聚集药物使用有关，与尤瑞克林及依达拉奉关联性有待进一步论证;2 组均无血常规，凝血功能，肝肾功能及心电图的异常损害。

3 讨论

急性脑梗死是发病率及致残致死率均相对较高的疾病，是在各种原因引起的血管壁病变基础上，脑动脉主干或分支动脉管腔狭窄，闭塞或血栓形成，引起脑组织因血液供应中断而发生缺血缺氧性坏死，引起相应的神经系统症状及体征。由于前循环及后循环梗死症状及体征差异较大，为便以比较，故本实验只纳入颈内动脉系统梗死病例。心源性梗死治疗多提倡加用抗凝药物，故予排除。对照组选用的三七总皂苷制剂及胞二磷胆碱是临床常用的传统药物，亦具有改善脑供血，营养神经细胞等作用，具有对照意义。

脑缺血发生后存在两种不同的组织区域:缺血中心区及半暗带。中心区血流急剧下降导致细胞功能，能量代谢，内环境等完全破坏，神经细胞完整性破坏，坏死不可修复，脑组织发生不可逆损害。而缺血半暗带则有部分残存血流和(或)侧枝循环供应，尚有大量存活的神经元，其血流处于电衰竭与能量衰竭之间，病理改变在功能改变和形态改变之间，是可挽救的区域，短时间内改善该区域的血流灌注是治疗缺血性脑损伤，减少致残率的重要手段。溶栓治疗是行之有效的，但严格的时间窗，禁忌证及并发症限制了其在临床上的广泛使用。尤瑞克林是从健康男性尿液中提取的一种组织型激肽原酶，动物实验表明:脑组织发生缺血损伤后，其血管内皮细胞诱导产生B1 受体［2］，较正常组织中的B2 受体有更强的血管扩张作用。尤瑞克林能激活激肽酶原-激肽系统，水解激肽原转化为激肽，激肽及其代谢产物与B1 受体结合，激活一氧化氮，cGMP 和前列环素，通过多种信号途径发挥许多生理作用，如调节血管收缩，调整血压，改善脑供血供氧，能量代谢等。相比于一般扩血管药物的盗血现象，其能在临床剂量下选择性靶向性的作用于缺血部位的细小动脉，而对正常区域动脉影响不大［3］，促进缺血部位的新生血管再生及侧枝循环形成，增加缺血半暗带血流量。基因工程及基因敲除等研究显示:在缺血组织中加入尤瑞克林基因可以改善缺血，增加缺血预适应［4］;同时增强红细胞变形能力及解离能力，促进组织对葡萄糖的利用，改善缺血引起的葡萄糖及氧供减少，并可抑制血小板聚集，降低纤维蛋白原，改善高凝状态，抑制血栓扩大，促进血栓溶解，改善微循环，对TXA2 也有明显的抑制作用;还可减轻神经细胞损伤，促进胶质细胞迁移，抑制炎症反应及超氧化物的产生，降低还原型辅酶Ⅱ的活性，抑制凋亡，促进内源性神经纤维再生［5］，从而在早期即发挥治疗作用，更有效改善急性脑梗死患者神经功能缺损程度，加速神经功能的恢复。

自由基连锁反应被认为是造成脑组织损害的重要机制之一，由于神经细胞对缺血极为敏感，数分钟即可造成不可逆损伤;而缺血后再灌注可促发自由基的连锁反应，加重缺血性损伤，造成严重的神经元坏死。大量的动物实验及临床资料亦证实:抑制自由基的产生及促进其清除对缺血再灌注损伤有保护作用［6］。依达拉奉是目前唯一用于临床的自由基清除剂，各项研究表明:它血脑屏障通透性高，可较容易到达损伤部位，能够有效清除脑缺血及再灌注后大量的自由基，抑制黄嘌呤氧化酶和次黄嘌呤氧化酶的活性，抑制脂质过氧化，刺激前列环素生成，减少炎症介质白介素生成，并能够升高缺血时急剧下降的N－乙酰门冬氨酸，减轻脑缺血及继发脑水肿，抑制迟发性神经元死亡，在急性期梗死治疗中具有脑保护作用［7］，缓解伴发的神经缺损症状，从而改善预后。

NSE 是烯醇化酶同工酶γγ 亚型，特异性存在于神经元和神经内分泌细胞中，Kittaka 等研究表明:脑缺血损伤后血清NSE 水平有明显升高，且与脑缺血损伤的严重程度密切相关［8］。Wunderlich 报告:NSE 在发病后7～18 h 到达最高浓度随后稍微下降，但第2 天血清NSE 又有一个持续的升高，作者认为可能是神经细胞继续损害所致［9］。因此，NSE 是一个较为敏感的特异性反映神经元损伤的量化指标，尤瑞克林联合依达拉奉对脑梗死的治疗效果亦应能从血清NSE 水平变化中体现出来。本实验结果证实:随着治疗进展，NSE 水平亦逐渐下降，治疗第3 天与对照组比较差异已有统计学意义，第7天最为明显，这正说明患者神经细胞的损伤在逐渐减轻，表现在血清中的结果就是NSE 的进行性降低。研究提示尤瑞克林联合依达拉奉可能是通过抑制炎症反应对血脑屏障的破坏，减少钙离子内流，减轻脑水肿，降低耗氧量等机制对脑梗死患者神经元细胞膜起保护作用，从而减少NSE 从细胞漏出［10］，保证其催化α－磷酸甘油酸转化为磷酸烯醇式丙酮酸代谢的顺利进行。

综上所述，本临床试验提示尤瑞克林与依达拉奉同时应用，能够相互协调、优势互补，具有协同作用，可选择性改善缺血半暗带动脉供血，及时清除氧自由基，明显降低急性颈内动脉系统梗死患者神经元特异性烯醇化酶水平，有效改善神经功能缺损程度，减少迟发性神经损害，提高患者生活质量，对错过溶栓治疗窗患者值得推广使用。但不足之处在于价格相对较贵，多不在医保范围，且属新药，还需较长时间及范围的研究及探讨。

［1］中华神经科学会.各类脑血管疾病的诊断要点［J］.中华神经科杂志.1996，29(6):379-380.

［2］Campbell DJ.The kallikrein-kinkin sytem in humans［J］.Clin Exp Pharmacol Physiol，2001，28(12):1060-1065.

［3］Chao J，Chao L.Kallikrein-kinin in stroke，cardiovascular and renal disease［J］.Exp Physiol，2005，90(3):291-298.

［4］Emanueli C，Madeddu P.Angiogenesis therapy with human tissue kallikrein for the treatment of ischemic diseases［J］.Arch Mal Coeur，2004，97(6):679-687.

［5］Xia CF，Yin H，Yao YY，et al.Kallikrein protects against ischemic stroke by inhibiting apoptosis and inflammation and promoting angiogenesis and neurogenesis［J］.Hum Gene Ther，2006，17(2):206-219.

［6］李少明，郑 东.依达拉奉治疗急性脑梗死的疗效及对自由基含量的影响［J］.中国神经精神疾病杂志，2009，35(5):302-303.

［7］朱思亮，潘学威，郑建乐，等.依达拉奉对急性脑梗死患者神经元特异性烯醇化酶水平的影响［J］.中国全科医学，2009，12(10):1765.

［8］Kittaka M，Ciannolta SL，Zelman V，et al.Attenuation of brain injury and reduction of neur specific enolase by nicardipine in systemic circulation following focal ischemic and reperfusion in a rat model［J］.Neurotrauma，1997，87(5):731-737.

［9］Wunderlich MT，Ebert AD，Kratz T，et al.Early neurobehavioral outcome after stroke is related to release of neurobiochemical markers of brain damage［J］.Stroke，1999，30(6):1190-1195.

［10］王振海，孔繁元，谢 鹏，等.脑梗死患者血清和脑脊液神经元特异性烯醇化酶质量浓度测定及其临床意义的相关性研究［J］.中国神经免疫学和神经病学，2004，11(1):32-35.