ITB疗法在严重肌痉挛的研究进展

刘斌，张立岩，王济纬

(温州医科大学附属第六医院，浙江省丽水市人民医院骨科，浙江 丽水 323000)

脑源性和脊髓源性导致的严重肌痉挛是一种运动障碍，通常与多发性硬化症、脑性瘫痪、脊髓损伤、脑外伤以及卒中有关。其中脊髓损伤患者中有12%～37%患有不同程度的肌痉挛[1]；脑瘫分型中有2/3是痉挛型[2]；脑卒中偏瘫患者80%～90%有某种程度的痉挛[3]。其治疗方法主要是物理疗法、药物治疗及手术等，包括石膏固定、矫形器、巴氯芬在内的口服药物、矫形外科、选择性脊神经根切断术、使用辅助器和姿势矫正训练等。

1984年Penn和Kroin报告大剂量注射巴氯芬可以短时间缓解由于脊髓损伤造成的痉挛[4]。随后发展为通过药物泵的植入而产生长期效果的治疗[5]，即为鞘内注射巴氯芬疗法(intrathecal baclofen therapy，IBT)。就是以手术将可体外程控的泵与导管植入于体内，泵内的巴氯芬(Baclofen针剂)就经由导管连续精准的注入脊椎腔内。

在美国ITB疗法于1992年获准用于脊髓源性严重肌痉挛的治疗，并于1996年获准用于脑源性严重肌痉挛的治疗。目前该药已被认为是脊髓和大脑引起的重度痉挛的标准治疗，自1993年初ITB疗法在欧洲、亚太地区以及拉丁美洲国家也得以广泛应用。在我国由于其是一种侵袭性的手术及其高昂的费用，目前还没有开展此类疗法的报道。

1 巴氯芬的作用机理

巴氯芬(Baclofen、氯苯氨丁酸)为解痉药，是人体中枢神经系统主要抑制性递质γ-氨基丁酸的衍生物，为作用于中枢神经系统脑和脊髓的骨骼肌松弛剂、镇静剂。该药通过抑制脊髓的单突触反射和多突触反射的传递，促使中间神经元活动的转正，减少α-运动神经元的活动。同时也作用于脑部前半部分，刺激γ-氨基丁酸的β受体而使兴奋性氨基酸如谷氨酸、门冬氨酸的释放受到抑制，从而抑制单突触和多突触反射在中枢神经系统脑和脊髓的传递，抑制兴奋性神经递质的释放，可作用于脊髓上端而产生中枢神经抑制作用，使异常增高的骨骼肌张力得到部分缓解，从而起到解痉作用。

ITB疗法使用巴氯芬泵，在控制下向鞘内注药以达到控制痉挛的目的[6]。巴氯芬针剂贮存于泵内埋于腹部皮下，通过1根细导管经过皮下隧道抵达腰椎椎间隙，一般在L3～4、L4～5椎间隙，用穿刺针导引穿过蛛网膜与脑脊液相通。临床研究报告显示，25%～35%的痉挛患者对口服抗痉挛药物会产生无法忍受的副作用，或是无法达到预期的治疗效果。ITB疗法可使巴氯芬在脑脊液中的浓度高于口服给药30倍，其药效相对明显。例如能够长期减低脑卒中后的痉挛性肌张力增高，显著改善闭锁综合征患者的运动功能，对成人脑外伤或缺氧性痉挛患者有明显疗效，也可明显缓解中枢性疼痛[7]。

2 患者的筛选

肌痉挛患者必须经过严格的筛选才能选择使用ITB疗法，筛选条件为：患者的痉挛会影响功能及活动；造成护理困难；经由口服药物治疗无效或者有严重副作用；痉挛造成患者疼痛；患者年龄大于4 岁；患者必须有1年以上的病史。然后进行药物测试：经由脊髓腔注射巴氯芬，从浓度50 μg、75 μg至100 μg来测试患者肌张力改善程度，并经由标准评估。多用改良Ashworth量表[8]来计算结果：0为无肌张力增加；1为肌张力轻度增加，当受累肢体进行被动屈伸时，在关节活动度(range of motion，ROM)之末出现突然阻抗或出现最小的阻力；1+为肌张力轻度增加，被动屈伸时在ROM的后50%范围内出现突然的阻抗，当继续运动到ROM终端时，始终伴有最小的阻力；2为大部分ROM中肌张力均较明显增加，但是患肢仍容易移动；3为肌张力严重增加，进行被动关节活动范围检查有困难；4为受累肢体在屈伸活动时僵直。

筛检试验是一个可以决定ITB疗法是否对患者有效的简单方法，医务人员将低剂量药物注入脊髓腔内，然后评估肌肉状态及痉挛程度。在测试期间，如果肌肉变得松弛，即表明ITB疗法对该患者有效。经由100 μg测试无效，患者将不适合ITB疗法。如果患者在50 μg筛查试验中有反应，则每日给药100 μg。一般每天给药150～350 μg，与口服药相比剂量可减少200倍。患者使用时可依需求调整流量，成人巴氯酚泵直径7.5 cm，厚度2.8 cm，泵中储药池可储存18 mL药物。巴氯酚泵可以0.004～0.9 mL/h的速度连续不断地向蛛网膜下腔注入药物。患者使用时可依需求调整流量，范围为0.048 mL/d(min)～1 mL/h(最大值)。泵植入后一般建议平躺2～3 d以避免或减轻恶心、呕吐及头痛；4周内避免躯干过度屈曲防止导管移位；告知巴氯芬副作用，让患者出现情况时能够及时告知医务人员。通过电脑向植入腹部皮下的泵输入信息而随时调整每日用药量，必要时还可终止用药以避免或减少药物不良反应。泵内药物用完后，用针头插入泵内即可补充，非常方便。

3 临床应用

巴氯芬主要用于脑卒中后偏瘫、脊髓损伤后截瘫和多发性硬化等疾病引起的中枢性痉挛性瘫痪等的临床治疗，也能明显改善胃食管反流性疾病的症状，有效缓解儿童肌张力障碍，治疗中枢性顽固性呃逆和脊髓损伤后的排尿功能障碍。

ITB疗法与口服药的不同处在于将巴氯芬直接送达药物作用的部位——脊椎腔内，随脑脊液流至脊髓和脑，因此能使全身紧张状态松弛，包括颈、上肢、躯干和腿，从而减少患者痛苦，更好地改善功能[9，10]。脊椎腔内药物输注疗法所使用的巴氯芬只需少量药物就可缓解严重肌痉挛。和口服药不同点在于采用输注方式可让药物直接进入脊椎腔内作用，而不是经过全身后才进入脊椎腔，这样可以把副作用如衰弱、困倦、恶心或其他全身性副作用降到最低程度。同时ITB疗法可根据个人对药物的需求，随时调整使用药物剂量；所需剂量较口服药物剂量低，可降低副作用的产生；可持续补充药物应用，达到较稳定的脊椎腔内药物浓度。临床上70%的脊髓损伤患者合并肌痉挛[11]，持续鞘内注入巴氯芬可减少顽固性痉挛[12]。国内汪宗琼等[13]应用巴氯芬治疗脊髓损伤性痉挛有效率为77.39%，胡爱玲等[14]应用巴氯芬治疗有效率达到95%。Teasell[15]研究认为鞘内注射巴氯芬能够减少肌肉骨骼疼痛与痉挛，而且还可以在脊髓损伤中央综合征患者中改善排尿功能[16]。D′Aleo则认为鞘内注射巴氯芬还能够改善脊髓损伤患者的阴茎异常勃起[17]。Jagatsinh[18]通过随访24 例平均年龄50 岁的患者，全部为鞘内注射巴氯芬泵植入治疗脊髓起源的严重痉挛，所有患者均表现出痉挛改善，提高了生活质量。对于儿童应用ITB疗法是否会影响生长发育，Pritula[19]对于52名小于20 岁的儿童随访1年，参与者的体重平均增加5.43 kg。Saulino[20]通过10年的研究认为联合鞘内注射吗啡巴氯芬同时治疗顽固性疼痛和痉挛效果良好。有学者认为通过传统泵的导管放置在腰椎脊髓囊进入，少数有严重的脑瘫患儿容易伴发神经肌肉性脊柱侧凸，Ughratdar等[21]认为可以考虑将导管植入颈椎后路以避免此类并发症。初步研究表明，ITB治疗与物理治疗相结合，可提高中风及痉挛性偏瘫患者的步行速度和功能[22]。新近的研究表明，巴氯芬在结直肠扩张模型中显示出抑制内脏痛的效应[23]。

4 优点和不良反应

ITB疗法的优点有：可符合个人对药物的需求，调整使用药物剂量；所需剂量较口服药物剂量低，可降低副作用的产生；体外程控(非侵入性)的调整剂量方法；可逆性的治疗方式。研究巳证实大剂量鞘内注射巴氯芬疗法可缓解痉挛、改善疼痛和睡眠、便于护理[24]。

脊髓源性痉挛患者中最常见的不良反应是嗜睡、头晕、恶心、低血压、头痛、惊厥和肌张力减退，而在脑源性痉挛患者中最常见的不良反应是烦躁不安、便秘、嗜睡、白细胞增多症、寒战、尿潴留和肌张力减退。Penn[25]通过7年应用ITB疗法治疗62 例脊髓起源的重度肌痉挛，认为椎管内巴氯芬的耐受性良好，出现的一些副作用是暂时的，通过调整剂量可以有效控制，但植入泵部位感染及导管固定不好可能导致手术失败及将泵取出可能。但是泵内电池一般使用期限小于7年必须更换重新手术。

临床研究表明，巴氯芬是一个安全有效的药物[26]。ITB疗法是一种行之有效的解决严重肌痉挛的方法[27]，基于20多年来的安全性及疗效记录，已作为难治性严重肌痉挛的一种安全有效的疗法广泛应用于世界各地。

参考文献：

[1]Sköld C，Levi R，Seiger A.Spasticity after traumatic spinal cord injury：nature，severity，and location[J].Arch Phys Med Rehabil，1999，80(12)：1548-1557.

[2]Albright AL.Baclofen in the treatment of cerebral palsy[J].J Child Neurology，1996，11(2)：77.

[3]公维军，张通，孙新亭.脑卒中后痉挛性偏瘫的研究现状[J].中国康复理论与实践，2008，14(3)：212-213.

[4]Penn RD，Kroin JS.Intrathecal baclofen alleviates spinal cord spasticity[J].Lancet，1984，1(8385)：1078.

[5]Penn RD.Intrathecal baclofen for spasticity of spinal origin：seven years of experience[J].J Neurosurg，1992，77(2)：236.

[6]Guillaume D，Van Havenbergh A，Vloeberghs M，etal.A clinical study of intrathecal baclofen using a programmable pump for intractable spasticity[J].Arch Phys Med Rehabil，2005，86(11)：2165-2171.

[7]Cairns K，Stein J.Motor function improvement following intrathecal baclfen pump placement in a patient with locked-in syndrome[J].Am J Phys Med Rehabil，2002，81(4)：307-309.

[8]Blackburn M，Van Vliet P，Mockett SP.Reliability of measurements obtained with the modified ashworth scale in the lower extremities of people with stroke[J].Phys Ther，2002，82(1)：25-34.

[9]Cairns K，Stein J.Motor function improvement following intratheeal baclofen pump placementin a patient with locked-in syndrome[J].Am J Phys Med Rehabil，2002，81(4)：307-309.

[10]Becke R，Alberg O，Baue BL.Continuous intrathecal baclefen infusion in severe spasticity after traumatic or hypoxic brainin[J].J Neurol，1997，244(3)：160-160.

[12]Meythaler JM，Guin-Renfroe S，Law C，etal.Continuously infused intrathecal baclofen over 12 months for spastic hypertonia in adolescents and adults with cerebral palsy[J].Arch Phys Med Rehabil，2001，82(2)：155-161.

[13]汪宗琼，刘根林，粱蔚珉，等.Baclofen治疗脊髓损伤性痉挛的初步报道[J].中国康复杂志，1996，11(1)：28.

[14]胡爱玲，梁雪研，张冰燕，等.巴氯芬缓解脊髓损伤后肌痉挛[J].中国临床康复，200，7(22)：3145.

[15]Teasell RW，Mehta S，Aubut JA，etal.A systematic review of pharmacologic treatments of pain after spinal cord injury[J].Arch Phys Med Rehabil，2010，91(5)：816-831.

[16]Schreiber AL，Fried GW，Formal CS.Normalization of central cord syndrome spinal cord injury urodynamics after intrathecal baclofen therapy：a case report[J].Neuromodulation，2009，12(4)：310-314.

[17]D′Aleo G，Rifici C，Kofler M，etal.Favorable response to intrathecal，but not oral，baclofen of priapism in a patient with spinal cord injury[J].Spine，2009，34(3)：127-129.

[18]Jagatsinh Y.Intrathecal baclofen：Its effect on symptoms and activities of daily living in severe spasticity due to spinal cord injuries：A pilot study[J].Indian J Orthop，2009，43(1)：46-49.

[19]Pritula SL，Fox MA，Ayyangar R.Weight changes in children receiving intrathecal baclofen for the treatment of spasticity[J].J Pediatr Rehabil Med，2012，5(3)：197-201.

[20]Saulino M.Simultaneous treatment of intractable pain and spasticity：observations of combined intrathecal baclofen-morphine therapy over a 10-year clinical experience[J].Eur J Phys Rehabil Med，2012，48(1)：39-45.

[21]Ughratdar I，Muquit S，Ingale H，etal.Cervical implantation of intrathecal baclofen pump catheter in children with severe scoliosis[J].J Neurosurg Pediatr，2012，10(1)：34-38.

[22]Francisco GE，Boake C.Improvement in walking speed in poststroke spastic hemiplegia after intrathecal baclofen therapy：a preliminary study[J].Arch Phys Med Rehabil，2003，84(8)：1194-1199.

[23]Brusberg M，Ravnefjor A，Martinsson R，etal.The GABAB receptor agonist，baclofen，and the positive allosteric modulator，CGP7930，inhibit visceral pain-related responses to colorectal distension in rats[J].Neuropharmacology，2009，56(2)：362-367.

[24]Sampson FC，Hayward A，Evans G，etal.Functional benefits and cost/benefit analysis of continuous intrathecal baclofen infusion for the management of severe spasticity[J].J Neurosurg，2002，96(6)：1052-1057.

[25]Penn RD.Intrathecal baclofen for spasticity of spinal origin：seven years of experience[J].J Neurosurg，1992，77(2)：236-240.

[26]Azhar S.Poster 70：Very early use of intratheeal baclofen in a stroke patient is safe and eficacious：a ease report[J].Arch Phys Med Rehabil，2006，87(10)：26.

[27]Francisco GE，Saulino MF，Yablon SA，etal.Intrathecal baclofen therapy：an update[J].PM R，2009，1(9)：852-858.