雄激素与靶器官损伤

苏征佳 杜萱

雄激素与靶器官损伤

苏征佳 杜萱

1 雄激素及其相关的生理功能

在人体内的雄激素主要是睾酮和双氢睾酮，其前身物是去氢表雄酮和去氢表雄酮硫酸酯。睾酮全部在睾丸间质细胞合成，双氢睾酮绝大部分来自睾酮在周边的代谢产物，去氢表雄酮及去氢表雄酮硫酸酯在肾上腺皮质合成，通过胞内分泌机制在靶细胞内转化为睾酮或双氢睾酮发挥其生理作用。睾酮的雄激素活性是去氢表雄酮的20倍。雄激素主要在肝脏降解，以17⁃酮类衍生物随尿排出［1］。在人体内发挥生理作用的雄激素主要是生物有效性睾酮。睾酮在血液里以3种形式存在：游离睾酮，占2%；与白蛋白较弱地结合睾酮，占68%，以上2种形式具有生物有效性；与性激素结合球蛋白紧密地结合睾酮，占30%。三者之和为总雄酮。总雄酮随年龄衰老而轻微降低，但往往仍在正常值范围内，而游离睾酮却随着年龄增加而降低，降低最显著的是生物有效性睾酮，在50岁的时候下降可达50%，至70岁时可再降低30%，而性激素结合球蛋白水平却随年龄增大而逐渐增加［2］。

雄激素受体主要分布于睾丸间质细胞，但神经系统、肾、肾上腺、骨骼肌、大部分心房肌、心室肌、主动脉、冠状动脉、股动脉等大血管处也存在，其广泛的生物学效应与其广泛的受体分布有关。

1.1 雄激素对血管内皮功能的影响

1.1.1 睾酮对内皮细胞的影响：血管内皮不仅是循环血液与血管平滑肌之间的屏障，而且是重要的内分泌器官，可合成和释放许多重要的血管活性物质，调节血管的舒缩功能。内皮功能紊乱是动脉粥样硬化、冠心病、脑血管病、周围血管病等发生过程中的重要因素。有研究认为，睾酮能增加血管内皮细胞一氧化氮（NO）的释放，从而影响内皮功能。

Lu等［3］研究表明，低睾酮或低双氢睾酮大鼠的胸主动脉内皮超微结构有明显损伤，即皱缩、粗燥、粘连及断裂等；补充睾酮后这些现象能够得到改善。离体动脉研究显示，睾酮可以增加血管内皮细胞NO释放，通过影响内皮功能而扩张冠状动脉［4］。细胞培养显示双氢睾酮可以剂量依赖性地刺激内皮细胞增殖，因而可能在血管壁的保护和重塑方面起作用［5］。

在人群研究中，生理量的睾酮能够改善内皮功能，而内皮细胞产生NO可使血管扩张。研究发现，睾酮可增加老年男性的血管内皮功能，舒张冠状动脉，缓解老年男性心绞痛症状，改善心肌缺血［6］。不仅是男性，在女性体内，睾酮同样对内皮功能产生影响。Montalcini等［7］研究表明，绝经期妇女内皮功能损伤不仅是雌激素水平下降，也是睾酮下降的结果；在雌激素替代治疗基础上补充睾酮能改善血管内皮功能。但也有部分实验有不同的结论，即认为睾酮不能改善内皮功能，反而有损伤内皮作用并降低NO的生物合成［8］。

1.1.2 睾酮对内皮祖细胞（EPC）的作用：EPC在内皮损伤时可形成新的内皮细胞修复血管内皮，或特异性归巢于缺血部位并代偿血管形成。心血管病的危险因素如高血压、糖尿病、老年等都存在着EPC的功能或数量降低。新近研究发现，EPC存在雄激素受体，睾酮的水平降低也可导致EPC数量或功能的下降。Foresta等［9］对促性激素水平降低的性腺功能减退病人研究显示，男性表现为睾酮水平低下，循环EPCs数量降低，睾酮替代治疗后促进了骨髓动员EPCs，循环EPCs数量上升。Foresta等［10］以正常自愿者静脉血分离出循环EPCs进行体外培养，证明了EPCs雄激素受体的存在，睾酮通过雄激素受体剂量依赖性地促进EPCs增殖、迁移及克隆形成。

1.2 雄激素对单核⁃巨噬细胞的作用 单核细胞与内皮细胞粘附后，穿过内皮进人内膜下间隙，单核细胞活化或分化成巨噬细胞。巨噬细胞可分泌一系列生长因子，释放自由基，从而引起动脉平滑肌细胞增殖，氧化低密度脂蛋白胆固醇（LDL⁃C），巨噬细胞变成泡沫细胞成为动脉粥样硬化斑块的一部分。另一方面，巨噬细胞能分泌出过多的胆固醇，因此，从细胞内分泌胆固醇是调节细胞胆固醇稳态的关键。目前认为，清道夫受体SR⁃B1和高密度脂蛋白胆固醇（HDL⁃C）的相互作用有利于胆固醇分泌至巨噬细胞外［11］。

有研究指出，睾酮可以刺激巨噬细胞摄取氧化LDL⁃C，而双氢睾酮可以刺激巨噬细胞摄取乙酰化LDL⁃C，两者均可使巨噬细胞内胆固醇酯积累形成泡沫细胞。睾酮能上调人类单核⁃巨噬细胞SR⁃Bl的表达，促进HDL⁃C诱导的胆固醇分泌。因此，睾酮既能促进巨噬细胞对LDL⁃C的摄取，又可以促进脂质的分泌，使巨噬细胞内的脂质达到稳态。

另有研究表明，去氢表雄酮可抑制巨噬细胞在血管内膜的沉积，抑制其对脂质的摄取，减少泡沫细胞的产生，阻止巨噬细胞在局部产

生氧自由基，防止内皮损伤所致的内皮功能紊乱［12］。Gordon等［13］在高胆固醇饲喂的新西兰兔给予去氢表雄酮口服12周后，发现动脉粥样斑块体积比对照组减小50%，且减小程度与去氢表雄酮水平相关而与血脂代谢无关。

但也有观察发现，双氢睾酮可增加单核细胞粘附于内皮细胞的数量，提高巨噬细胞的脂质摄入，从而加速动脉粥样硬化的形成［14］。

1.3 雄激素对血管平滑肌的影响

血管平滑肌细胞是动脉粥样斑块中最重要的成分之一，它在动脉粥样硬化发展过程中出现增殖已得到公认。睾酮对血管平滑肌细胞的增殖和游走无影响，但可增加血管平滑肌细胞雄激素受体的基因表达，从而阻止动脉粥样硬化的发展［15］。研究发现，高浓度的双氢睾酮可抑制血小板源性生长因子（PDGF）诱导的平滑肌细胞脱氧核糖核酸的合成，从而抑制平滑肌细胞增殖［16］。去氢表雄酮可抑制平滑肌细胞从中膜向内膜的迁移，阻止动脉粥样硬化的发生［12］。雄激素还可通过抑制单核⁃巨噬细胞向内膜下渗透及其激活，从而减少生长因子等生物活性物质的合成和释放，而这些活性物质都具有强烈的致有丝分裂特性，可刺激平滑肌细胞从收缩型向合成型转变，促进平滑肌细胞增殖并向内膜迁移。但也有观察发现，雄激素可剂量依赖性地刺激平滑肌细胞增殖。

1.4 雄激素对动脉血管张力的影响 研究证实，睾酮是血管张力的功能调节剂，可影响微循环的生理特性。静脉给予睾酮可以进入犬的冠状动脉主干及小动脉并引起扩张，其机制可能是通过NO合酶产生和ATP依赖性钾通道的激活。English等［17］在鼠的前降支动脉证实睾酮是通过抑制钙依赖性血管收缩而扩张血管的，即睾酮具有钙离子拮抗作用。

在男性冠心病患者冠状动脉注入睾酮（10－6～10－9mol／L）的前后进行冠状动脉造影和血管内超声检查，结果显示给药后冠状动脉管径和血流速度明显增加，证实睾酮可以扩张人的冠状动脉［18］。

2 雄激素对靶器官的影响

2.1 雄激素对心血管疾病的影响

2.1.1 雄激素对动脉粥样硬化及冠心病的影响：近年的研究表明，雄激素与动脉粥样硬化及冠心病呈负相关，雄激素水平低下是动脉粥样硬化及冠心病的高危险因素。

荷兰鹿特丹地区人群研究显示，校正年龄后，低总睾酮组及低活性睾酮组动脉粥样硬化的危险性均显著高于血浆睾酮较高组［19］。Muller等［20］进行的一个前瞻性研究显示，在校正年龄和其他危险因素后，老年男性（平均年龄77岁）游离睾酮水平与颈动脉内膜中层厚度负相关。

Turhan等［21］通过对比研究69例冠心病患者及56例健康对照组，发现在冠心病组总雄激素及游离雄激素均显著低于对照组，而雌二醇水平较正常对照组没有显著性差异，多变量回归分析证实低游离雄激素血症为冠心病的独立危险因素。Herrington等［22］通过研究206例选择性冠状动脉造影的中年患者（103例男性，103例女性），发现在至少一支冠状动脉血管狭窄的患者中，血浆去氢表雄酮水平低于冠状动脉正常的患者。血浆去氢表雄酮水平与冠状动脉病变支数呈负相关。这些结果表明，低雄激素可能是动脉粥样硬化及冠心病形成、发展中的一种重要的、潜在的危险因素。

动物实验显示，去势后主动脉粥样斑块的形成增加，而雄激素替代治疗则可减轻粥样斑块的形成［23］。Hanke等［24］在对新西兰兔动脉施行球囊损伤后，体外实验证实，睾酮作用于兔动脉粥样硬化斑块能增加雄激素受体mRNA的表达，抑制斑块的发展。

2.1.2 雄激素对血压的影响：有大量证据表明，雄激素可以上调肾素⁃血管紧张素系统，通过Rho激酶增加肾血管对血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）、去甲肾上腺素、血管加压素等血管收缩物质的反应性，促使血压升高。国外通过对雄性大鼠进行实验研究，得出去势及给于雄激素受体阻滞剂后，血压下降［25］。Xue等［26］采用低剂量的AngⅡ能够提高雄性小鼠血压，而雌性小鼠并无明显升高；去势可降低AngⅡ所致的雄性小鼠血压升高，说明雄激素可以易化血管紧张素的升压作用。

而在国内，通过对老年男性及更年期的雄激素水平的研究，高血压患者雄激素水平低于非高血压患者，也有少数学者提出相反的观点。国内的临床研究则表明，雄激素水平在老年男性及更年期高血压的产生及发展中起重要作用，雄激素水平的降低促进高血压的产生及发展。雄激素对于男性患高血压是否是一个独立的危险因素，雄激素水平的变化在男性高血压的产生和发展中所起到的作用，还需要进一步的探讨和研究。

2.1.3 雄激素对慢性心力衰竭（心衰）的影响：男性老年心衰患者性腺功能减低，低雄激素水平可能与老年男性心衰患者的病理生理过程有关［27］。Jankowska等［28］发现对20例慢性心衰患者与36例健康对照组通过测定总雄激素、游离雄激素及脱氢表雄酮、胰岛素样生长因子与预后的关系，发现循环中总雄激素、脱氢表雄酮、胰岛素样生长因子与预后明显相关。慢性心衰者血清雄激素水平正常者3年存活率明显高于降低者。富路等［29］对比了7例男性慢性心衰和2例同期体检的健康男性的血清性激素，结果发现各种原因（冠心病、高血压、心瓣膜疾患、心肌病等）导致的男性慢性心衰患者的血清睾酮水平较健康对照组明显降低，心功能Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级心衰患者血清睾酮水平依次降低，且睾酮水平与患者心脏功能参数（左室射血分数、短轴缩短率）呈显著正相关。从而证实雄激素水平与男性慢性心衰患者心衰程度明显负相关。

2.2 雄激素对血脂代谢的影响目前研究显示，生理量的睾酮有改善脂质代谢的作用。Nettleship等［30］观察低睾酮及雄激素受体功能缺失的睾丸女性化的小鼠发现，生理量的睾酮水平能够提高HDL⁃C水平，其作用途经可能通过睾酮转化为雌二醇起作用而非雄激素受体。在人群研究中，对性功能减退男性行睾酮替代治疗后，可以改善血脂代谢，明显降低总胆固醇［31］。

另外，肥胖也与睾酮水平存在相关性，睾酮水平与男性体质量指数负相关。Basaria等［32］发现，因前列腺癌行去雄激素治疗后的男性与年龄和疾病相匹配的对照组相比，有较高的体质量指数及脂肪含量。这种雄激素调节脂肪含量的作用已被睾酮替代治疗减少男性肥胖所证实。

2.3 雄激素对糖代谢的影响

NHANESNⅢ研究显示，调整混杂因素后的低睾酮水平是2型糖尿病独立的相关因素，即使睾酮在正常水平范围内，低游离或低生物活性的睾酮水平也与糖尿病相关，且独立于肥胖之外［33］。Basaria等［34］对前列腺癌去雄激素治疗所建立的临床模型进行研究，确立了睾酮在调节葡萄糖代谢中的作用，胰岛素抵抗在去雄激素治疗后几月就发生，长期的去雄激素除了引起高胰岛素血症外，还导致高糖及代谢综合征等的发生率增加。即使调整年龄、体质量指数等因素后这种低性激素与高糖的关系仍然存在，血糖升高程度与性激素抑制持续时间直接相关［35］。

2.4 雄激素对缺血性脑血管病的影响 男性缺血性脑血管病发病率随着年龄的增长而增高，而雄激素水平却逐渐降低。近年来的一些研究表明，与同龄健康男性比较，男性脑梗死患者生物有效性雄激素水平较低。动物实验表明，大鼠脑缺血再灌注损伤后体内雄激素受体表达显著上调［36］。流行病学研究表明，年龄相关性雄激素水平下降可能是老年男性患者中枢神经系统疾病的危险因素［37］。这些研究结果都提示，生理剂量的雄激素可能是男性缺血性脑血管病的保护因素。

缺血性卒中患者脑组织中神经元和突触大量脱失。研究表明，皮质神经元存在大量雄激素受体，因此存在雄激素可能诱导突触可塑性的解剖学基础。Hajszan等［38］的研究表明，雄激素和雌激素均可诱导去势大鼠前额叶皮质树突棘增加，但雄激素的作用更为显著。雄激素干预能使缺氧缺血脑损伤后海马区和皮质Bcl⁃2表达上调而Bax表达下降，提示雄激素可能通过抑制凋亡发挥神经保护作用。Suzuki等［39］发现，雄激素能促进皮质来源的神经干细胞增殖。Shirayama等［40］发现，脱氢表雄酮能改变齿状回和CA3区突触素I表达，并上调门区神经肽Y表达。体外和体内实验均表明，脱氢表雄酮可保护海马神经元免受兴奋性氨基酸诱导的神经毒性损伤。这些研究结果都提示，雄激素可能具有神经保护作用。

2.5 雄激素对肿瘤的影响 近来的研究表明，雄激素受体与某些雄激素依赖性肿瘤如前列腺癌、原发性肝癌的发生、发展有关，对于临床治疗方案的选择及预后的评估等有一定的影响。肝细胞肝癌（HCC）组织胞浆中雄激素受体（AR）的浓度较高，多数作者认为原发性肝癌为雄激素依赖性肿瘤。雄激素与雄激素受体特异结合在染色体上，使原癌基因激活为癌基因，细胞发生突变，合成新的mRNA和蛋白质，导致HCC的产生。雄激素通过AR介导，促进肝癌细胞生长，并增加对周围组织的侵袭，固而AR阳性的病人有较高的复发率。雄激素受体浓度与甲胎蛋白、年龄、病理类型、细胞分化程度无关［41］，表明雄激素受体具有相对独立性，可作为HCC的预后指标。

对激素依赖性肿瘤可通过减少细胞内受体或竞争性地结合细胞内受体，使肿瘤失去依赖性激素的生长环境，达到抑制其生长速度和增殖能力的目的。Nagasue等［41］研究发现，体外含有AR的HCC细胞，能主动摄取睾酮，其摄取量与雄激素受体浓度成正相关。Manesis等［42］对失去手术时机的HCC患者予以雄激素拮抗剂治疗，已收到了有意义的效果。因此，检测HCC中的AR，对临床内分泌治疗提供了理论根据和治疗的基础。

综上所述，雄激素尤其是睾酮可以通过调节脂质代谢、血管内皮功能、单核⁃巨噬细胞、血管平滑肌、血管张力等来影响血压、动脉粥样硬化、血糖、血脂、脑血管疾病，甚至肿瘤等疾病。但是其具体的影响机制仍然存在一定的分歧，有待于进一步的实验研究。同时，目前雄激素水平正常的患者临床应用雄激素替代治疗的适应证选择，治疗的时机、用药剂量、剂型，以及用药周期和长期替代治疗的安全性等问题尚需慎重探讨。但是，毫无疑问，雄激素生殖系统之外的作用将让我们对性激素的作用方式以及效应进行全新的定位，雄激素有可能成为辅助甚至是关键的治疗选择之一。

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R 697

A

10.3969／j.issn.1003⁃9198.2014.01.004

200025上海市，上海交通大学附属瑞金医院老年科

杜萱 教授

雄激素是一类由19个碳原子构成的，含有雄烷基结构的类固醇类物质。人体内的雄激素主要包括睾酮、雄酮和双氢睾酮等，尤以睾酮的分布最广、浓度最高，临床上常以睾酮水平反映机体雄激素的水平。近年来的研究提示，在生殖系统之外，雄激素具有极为广泛的生理作用靶点，其作用的深度和广度远远超出之前的了解。由疾病或疾病的治疗过程中造成的雄激素绝对或相对的缺乏与相关疾病之间的关系越来越受到人们关注。

2013⁃11⁃05）