温阳通滞对可乐定造成大鼠缓慢性心律失常的影响※

齐建兴

（河北省中医药研究院医院心病科，石家庄 050031)

以心脾肾三阳同补、辅以化瘀通滞治疗缓慢性心律失常为原则设立的温阳通滞胶囊应用于临床疗效确切。为进一步探讨其作用机制，用该制剂对大鼠缓慢性心律失常病理模型进行了主要药效学研究。

1 材料与方法

1.1 材料

1.1 .1 动物 健康SD大鼠，雌雄各半，体质量170～220g，清洁级，购自河北医科大学实验动物中心。

1.1 .2 药物 受试药为温阳通滞效囊，药物组成 （红参、制附片、桂枝、白术、淫羊藿、鹿角霜、补骨脂、甘松、熟地黄、丹参、三七粉、细辛、黄芪）。由河北省中医药研究院附属医院制剂室提供。取其内容物用生理盐水 (NS)配成50mg/ml和100mg/ml两种浓度的溶液备用；阳性对照药为心宝，广东汕头制药厂出品。用NS配成50mg/ml的心宝溶液备用。造模药物盐酸可乐定 (CLO)，中国药品生物制品检定所标准品，用时将药片研碎后用NS配成所需浓度。

1.1 .3 主要仪器 RM-6000多道生理记录仪，日本光电公司产；LS-2型生理信号自动分析处理系统，河北医科大学基础医学研究中心研制。

1.2 模型制作与干预 SD大鼠，雌雄兼用，乙醚浅麻醉下四肢皮下埋置电极，待大鼠清醒后记录标准Ⅱ导联心电图。实验前0.5h大鼠皮下注射可乐定2mg/kg[1]，选心率低于180bpm的大鼠40只，随机分为温阳通滞胶囊高、低剂量组、心宝组及模型组4组，每组10只。分别灌胃治疗，前两组灌胃温阳通滞溶液800mg/kg和400mg/kg；心宝组灌胃心宝溶液400mg/kg；模型组灌胃等容量生理盐水，给药容量1ml/100g。

1.3 观察指标 分别记录给药前和药后0.5h、1h、1.5h、2h心电信号，按文献报道方法[1]统计分析大鼠心率、心率每搏间变异系数、房室传导阻滞变化情况。

1.4 统计学方法 采用SPSS19.0软件进行统计学分析，计量资料以均数±标准差表示；组间比较采用t检验，计数资料以率 （%）表示，采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 心率的变化 模型对照组大鼠在给药2小时内心率低于150bpm，无显著变化；温阳通滞胶囊高、低剂量组给药后明显引起大鼠心率加快，与模型组比较有明显差异 (P＜0.05)，且高剂量组作用更为突出，药后1小时心率变化值为 （83.22±32.82）bpm，药后1.5小时心率变化值为 （96.55±48.69）bpm，明显优于心宝对照组 （心宝组药后1小时心率变化值为 （48.80±28.06）bpm， 药后 1.5小时心率变化值为 （46.20±27.64） bpm，经统计学处理在这一时段，二者有显著性差异(P＜0.05)，见表1。

表1 温阳通滞胶囊对CLO化大鼠心率(bpm)的影响

表1 温阳通滞胶囊对CLO化大鼠心率(bpm)的影响

注：与模型组比较，*P＜0.05，**P＜0.01。与心宝组比较，△P＜0.05

组别 n 剂量mg/kg 药前 药后变化值模型组 10 - 121.34±10.43低剂量温阳通滞组 10 400 126.60±22.10 0.5h 11.40±20.13 51.00±48.07*1.0h 1.5h 2.0h 14.90±24.44 20.30±17.60 26.20±16.45 64.40±51.08* 78.30±55.30** 50.10±38.96高剂量温阳通滞组 10 800 124.67±12.52心宝组 10 400 121.40±19.76 34.44±55.94 24.20±34.41 83.22±32.82**△ 96.55±48.69**△ 45.22±30.08**48.80±28.06* 46.20±27.64* 36.28±42.25

2.2 心率变异系数的变化 模型组大鼠单纯给生理盐水后心率变异系数在2小时内无明显变化；温阳通滞胶囊高、低剂量组给药后心率变异系数明显降低，与模型组比较有显著差异 (P＜0.05)，且高剂量组作用更好，在药后1～1.5小时达最大作用 （如药后1小时系数变化值为-8.06±7.19，药后1.5小时系数变化值为-9.23±6.24），该系数的降低在这一时段优于心宝对照组 （药后1小时系数变化值为-1.63±8.20，药后1.5小时系数变化值为-2.94±17.86） (P＜0.05)， 见表2。

表2温阳通滞胶囊对CLO化大鼠心率每搏间变异系数的影响 （x±s）

2.3 房室传导阻滞发生率的变化 注射可乐定后，各组均出现Ⅰ、Ⅱ度房室传导阻滞，与模型组比较，温阳通滞高、低剂量组和心宝组房室传导阻滞发生率有降低趋势，个别时间存在显著性差异 (P＜0.05)。高剂量组作用更为突出， （如药后1小时Ⅰ度以上房室传导阻滞降至60%，药后1.5小时Ⅱ度以上房室传导阻滞降至25%），在这一时段优于心宝组 （药后1小时Ⅰ度以上房室传导阻滞发生率为80%，药后1.5小时Ⅱ度以上房室传导阻滞50%） (P＜0.05)，见表3。

表3温阳温阳通滞胶囊对CLO引起大鼠房室传导阻滞发生率的影响 (%)

3 讨论

缓慢性心律失常的致病原因尚不很清楚，随着分子生物学的发展，从分子水平深入研究有助于提示其发病机制。祖国医学将本病归于 “心悸”、 “怔忡”、“眩晕”等范畴。认为阳气亏虚是本病的关键病机。正如 《诊宗三味》所说 “迟为阳气失职，胸中大气不能敷布之候”。因病位在心，心阳虚衰、心脉鼓搏无力是发病的首要环节。但人体是统一的整体，脏腑之间密切相关，经多年临床观察，我们体会心阳不振固然是缓慢性心律失常的始动环节，但肾阳不足、脾阳不运在其发病过程中同样占有重要地位。脾阳为心阳之源，肾阳为心阳之本，只有肾阳充足、脾阳健旺，心阳鼓动方能有力。心脾肾三阳虚乏共同构成了该病的病理基础。此外，血瘀是缓慢性心律失常病理变化的重要环节。气为血帅，心脾肾阳气虚衰必会导致运血无力而血行迟滞。正如清代明医王清任所述： “元气即虚，必不能达于血管，血管元气必停留为瘀”。同时，瘀血内阻不仅阻滞心脉，还可影响气血精微的运化输布，导致机体失于濡养，阳气更加虚弱。在疾病演变过程中，三阳不足与瘀血内阻互为因果，形成恶性循环使病情更加复杂。

由此可知，缓慢性心律失常的病机关键是心脾肾三阳不足为本，血瘀为标。由此确立了温补三阳辅以化瘀通滞的治疗总则，制定了相应的方药。温阳通滞胶囊中附子、桂枝、细辛温通心阳；淫羊藿、鹿角霜、补骨脂温补肾阳；红参、黄芪、白术、甘松温运脾阳，其中甘松兼顾理气使补而不滞；熟地黄养血滋阴，既防补阳药过于温燥，又可阴中求阳；丹参、三七活血通络。此方以大队温阳益气药物调补阳气，少佐理气、养阴，使补而不滞、温而不燥。同时辅以丹参、三七活血通络，使气旺血行，心脉鼓动有力、有源、有根。诸药合用，三阳并补，瘀血得化，正本清源，标本同治。现代药理表明：人参皂甙具有 “适应原”样作用，并可强心、防止血液凝固、促进纤维蛋白溶解、对抗心脏传导系统的纤维化[2-3]。黄芪、熟地黄有非洋地黄性强心作用[4]，并能改善心脏微循环，降低心肌耗氧量，减轻心肌细胞的损伤[5-6]。附子所含的去甲乌头碱具有与异丙肾上腺素相似的效果，有明显缩短希氏束电图A-H间期的作用[7]。细辛具有加速窦房及房室传导的作用[8]。补骨脂、淫羊藿温而不燥，其提高心率的作用与阿品托相似[9]。鹿茸可引起离体心脏活动显著增强，心肌收缩幅度增大，并使心率增快，心输出量增加[10](因较昂贵，本研究改用鹿角霜)。甘松所含缬草酮有抗乙酰胆碱的作用[11]，可通过降低迷走神经的兴奋性对抗心动过缓。丹参能抑制血小板聚集、增加红细胞膜流动性以改善血液的高粘滞状态[12]。方中诸药合用，即针对缓慢性心律失常的病因病机，符合中医基本理论，又与现代药理相结合。

研究结果显示，温阳通滞方药能使心率显著提高、房室传导阻滞部分好转。心率的提高提示窦房结自律性的增强；房室传导阻滞的好转提示传导系统某些部位的加速作用和交界区自律性的增强，推测其作用机制可能是通过改善心脏微循环，阻断或逆转了心肌细胞变性→变坏→纤维化的途径，从而维持了心肌细胞正常的自律性和传导性。

此外，大量研究肯定了心脏自主神经系统不平衡，尤其是迷走神经张力过高与本病的发生关系密切[13-16]。心率变异性 (HRV)是指逐次心搏之间的微小差异，源于自主神经系统对心脏窦房结自律性的调节，是判断自主神经活动的无创性定量指标。实验结果心率变异系数明显降低，提示本疗法有改善心脏自主神经不平衡的作用。文献证实制剂中甘松能对抗乙酰胆碱，仙灵脾、补骨脂具有肾上腺素能β-受体兴奋效应[9]，从另一侧面支持了这一作用机制。可见，温阳通滞方药抗心律失常作用的发挥是一个多靶点的综合效应过程。本研究为临床应用这类方药治疗缓慢性心律失常提供了初步的药理学依据。

[1]高天礼，庄宏﹒附子Ⅰ号对抗大鼠实验性缓慢型心失常的作用[J]﹒中医杂志，1980，21(10)：71-72.

[2]朱丹妮，李志明，严永清，等﹒生脉散复方化学的动态变化与药效关系的研究[J]﹒中国中药杂志，1998，23(5)：291.

[3]孙媛媛，单国顺，谢君，等﹒栀子人参对正常大鼠红细胞膜Na+-K+-ATP酶活力的影响[J].中成药，2012，32(12)：2159-2160.

[4]张国用.中药黄芪的药理作用及其临床应用研究[J].实用心脑肺血管病杂志，2012，(06)：42.

[5]韩玲，陈可冀.黄芪对心血管系统作用的实验药理学研究进展[J].中国中西医结合杂志，2000，(03)：72.

[6]赵明，于影，邵慧杰，等.黄芪总黄酮对大鼠实验性心律失常的保护作用[J].中国心血管病研究，2007，(12)：36.

[7]张文忠，许士纳﹒窦性心动过缓临证治疗体会[J]﹒福建中医学院学报，1997(1)：19.

[8]庞贞平﹒麻黄附子细辛汤临床应用概述[J]﹒实用中医药杂志，2010，（10）：45.

[9]张淑云，范爱平.中药治疗缓慢性心律失常临床疗效观察[J].北京中医学院学报，1992，15（4）：55.

[10]刘建东﹒温阳悸安胶囊治疗缓慢性心律失常192例临床观察[J]﹒河北中医，2000，（10）：728-730.

[11]赵忠印.活窦丸治疗病窦综合征 50例临床观察[J].中医杂志，1990，（2）：37.

[12]王维婷，单成钢，倪大鹏等.丹参有效成分代谢生理生化及分子生物学研究进展[J].中药材，2009(09)：42.

[13]董红生.心电波形检测与心率变异性分析方法研究[D].兰州：兰州理工大学2012.

[14]胡笑容，江洪，温华知，等.迷走神经刺激对大鼠缺血性心律失常的影响及其机制[J].武汉大学学报(医学版)，2008，(5)：24.

[15]林荣.自主神经对心电活动的影响[J].临床心电学杂志，2006，(1)：32.

[16]郭红阳，王玉堂﹒自主神经、人格因素对应激性心律失常的影响[J].中国康复理论与实践，2008(04)：36.