胰腺癌相关糖尿病的临床特征和分子机制研究进展

庞文璟 综述 袁耀宗 审校

上海交通大学医学院附属瑞金医院消化内科(200025)

胰腺癌是常见的消化系统恶性肿瘤之一，在美国居肿瘤相关死因的第4位[1]，5年生存率为6%[2]。胰腺导管腺癌(pancreatic ductal adenocarcinoma, PDAC)是胰腺癌中最常见的类型，恶性程度高，化疗敏感性低，外科手术为其惟一根治手段。由于症状隐匿，临床上大部分胰腺癌患者在诊断时已失去手术机会。另一方面，大多数PDAC由微小上皮内瘤变至肿瘤转移的演进过程可持续约20年[3]，因此早期诊断胰腺癌是提高患者生存率的关键。近年来，胰腺癌与新发糖尿病之间的关系逐渐受到关注。据统计，约85%的胰腺癌患者在诊断前3年内出现空腹血糖异常，约40%在诊断前3年内诊断为糖尿病，提示新发糖尿病可能是胰腺癌特有的早期表现之一[4]。国外已有大量临床病例对照研究和队列研究证明了两者间的联系[5-6]，我国以人群为基础的队列研究同样证实两者有关[7]。继阐明胰腺癌与新发糖尿病之间的流行病学关联后，进一步探讨两者的相互作用机制已成为新的研究热点，重视新发糖尿病的鉴别诊断有助于早期发现胰腺癌。本文就胰腺癌相关糖尿病的临床特征以及可能分子机制的研究进展作一综述。

一、胰腺癌相关糖尿病的临床研究

根据美国糖尿病协会(ADA)制订的糖尿病分型，胰腺癌相关糖尿病被归入3c型，即胰源性糖尿病(pancreatogenic diabetes)[8]。与传统1型或2型糖尿病相比，3c型糖尿病多由外分泌胰腺损伤，如急慢性胰腺炎、外伤、感染或手术等造成胰岛细胞减少所引起，主要症状为低胰岛素血症、胰多肽水平降低、外周胰岛素敏感性增加、肝脏胰岛素抵抗等。然而胰腺癌相关糖尿病所引起的症状又与其他胰源性糖尿病有所不同，其胰岛素水平可轻度升高，并存在外周胰岛素抵抗，此点更类似于2型而非3型糖尿病[9-12]。因此ADA指南特别指出，胰腺癌相关糖尿病不同于其他3型糖尿病，其发生机制可能不限于胰岛β细胞数量减少[8]。

Talar-Wojnarowska等[13]对46例PDAC患者的回顾性研究显示，胰腺癌伴或不伴糖尿病对患者生存期无明显影响。Pannala等[6]的前瞻性研究纳入512例新近诊断的胰腺癌患者和933例年龄匹配的对照者，两组中糖尿病患者分别为243例和67例(47%对7%)；糖尿病伴胰腺癌者空腹血糖高于不伴胰腺癌者，胰腺癌伴或不伴糖尿病对肿瘤部位、分期以及患者中位生存期均无明显影响；进一步分析其中105例行胰十二指肠切除术的患者，发现胰腺癌伴或不伴糖尿病对肿瘤大小和分化程度亦无明显影响。此外，该研究还分析了41例伴糖尿病并行胰十二指肠切除术的胰腺癌患者，其中新发糖尿病30例，长期糖尿病11例，发现前者术后糖尿病缓 解率显著高于后者(57%对0%,P=0.009)。而Wu等[14]对458例行胰十二指肠切除术患者的分析显示，PDAC伴新发糖尿病与非PDAC合并新发糖尿病组间(41%对63%)、PDAC伴长期糖尿病与非PDAC合并长期糖尿病组间(9.1%对9.8%)术后糖尿病缓解率均无明显差异，由此推测术后糖尿病缓解可能是由手术引起的解剖学改变所致，而与糖尿病病程无关。因此，对于胰十二指肠切除术对胰腺癌伴新发糖尿病或长期糖尿病的影响，目前尚存争议。

胰腺癌相关糖尿病的临床表现与普通2型糖尿病有一定差异，患者体质量下降较明显，且体质量下降并不相应引起血糖下降；而普通2型糖尿病患者常有糖尿病家族史，发病 时体质量多有增加，如体质量下降，则血糖多有所改善[15]。一项纳入615 532例糖尿病患者和614 871例性别、年龄匹配对照者的研究[16]显示，45～65岁年龄段糖尿病患者胰腺癌发生风险增加尤为显著，男女性HR分别达1.91和1.80。有学者提出将伪早饱感、轻微腹痛、体质量减轻和高血糖/新发糖尿病作为一组临床症候群，结合相关血清学标记物用于胰腺癌的早期诊断[17]，其临床价值有待进一步验证。新近一项纳入111例胰腺癌患者的回顾性研究[18]显示，在30例伴新发糖尿病的患者中，24例糖尿病发生时尚未出现肿瘤特异性症状，其胰腺癌诊断前中位糖尿病病程为6.5个月，糖尿病发病至诊断的中位时间为2.5个月，其中2004～2009年间发病者诊断需时较1995～1999年间发病者明显缩短(中位时间：0月对8.8月)，两个时期内未能确诊的新发糖尿病患者比例则无明显差异(约33%)。最新研究[19]指出，较之依靠肿瘤本身症状诊断者，诊断时除糖尿病外无其他症状的胰腺癌患者中位生存期可提高约10个月(20.2月对10.2月)。由此可见，对新发糖尿病的研究，尤其是从新发糖尿病中鉴别出胰腺癌相关糖尿病，对于胰腺癌的早期诊治具有重要临床意义。

二、胰腺癌相关糖尿病的分子机制研究

对糖尿病的研究发现，外周胰岛素抵抗、胰岛β细胞功能障碍以及脂毒性是糖代谢紊乱的主要原因。在胰腺癌相关糖尿病的研究中，外周胰岛素抵抗的研究已开展二十余年，关于胰腺癌直接引起β细胞功能障碍的研究则较少，脂毒性的研究尚处于起步阶段。有研究[20]显示，新近诊断的胰腺癌患者血清瘦素水平降低，脂联素/瘦素比值显著高于2型糖尿病患者和健康对照者，可能有助于胰腺癌高危人群的筛查和新发糖尿病的鉴别诊断。寻找胰腺癌引起血糖异常可能的介质为当前研究方向之一。以下主要总结外周胰岛素抵抗和胰岛素分泌功能障碍的相关研究。

1. 引起外周胰岛素抵抗：胰腺癌相关糖尿病中存在的外周胰岛素抵抗与2型糖尿病相似，但只发生于胰岛素受体后水平，即胰岛素与其受体的结合、酪氨酸激酶活性以及胰岛素受体mRNA表达、胰岛素受体底物-1(IRS1)、葡萄糖转运体-4(GLUT4)含量均无异常，但存在糖原合成酶Ⅰ活性下调和糖原磷酸化酶活性上调，进而影响糖原合成和储存[21]。研究[22]发现伴糖尿病的胰腺癌组织可检出由14个氨基酸组成、相对分子质量为1589.88 Da(1 Da=0.9921 u)的S100A8蛋白氨基端肽段，而非糖尿病胰腺癌组织和非胰腺癌组织均不能检出，该肽段在体外能影响成肌细胞的葡萄糖分 解代谢，在体内则可能引起高血糖。胰岛淀粉样多肽(islet amyloid polypeptide, IAPP)又称胰淀素(amylin)，是一种通过胰岛β细胞与胰岛素共分泌的多肽。有研究[23-24]显示，与胰腺癌细胞共培养的β细胞IAPP分泌相对增加，胰腺癌患者癌组织和外周血IAPP含量增高；IAPP可通过抑制胰岛素刺激的糖原合成引起肌细胞胰岛素抵抗。但上述多肽在胰腺癌相关糖尿病中的重要性尚无进一步的证据支持，有待更深入的研究。

2. 引起胰岛β细胞功能障碍：肾上腺髓质素(adreno-medullin, ADM)是一种52肽氨基酸，最初系从嗜铬细胞瘤组织中分离得到，与降钙素基因相关肽(CGRP)同源，通过结合降钙素受体样受体(CRLR)在体内发挥调节血压、利尿、扩血管、维持水电解质平衡等作用。而后，ADM被发现广泛存在于心、肺、肾脏、胰腺等器官内，并具有调节细胞生长、分化、迁移等作用。研究[25]发现PDAC患者癌组织和血清ADM表达显著上调；在胰腺癌细胞中，ADM可在低氧条件下被诱导生成，并可促进肿瘤细胞侵袭。胰岛β细胞表面亦有大量ADM分布，发挥调节胰岛素分泌的作用，pmol水平的ADM可直接抑制基础或高糖以及其他因素诱导的胰岛素分泌[26]。新近一项研究[27]应用基因芯片技术分析发现，ADM是介导胰腺癌患者发生糖尿病的候选分子之一。胰腺癌细胞中ADM表达上调，并对高糖诱导的β细胞胰岛素分泌具有抑制作用；同时，胰腺癌患者癌组织ADM mRNA和蛋白表达均显著增高，血浆ADM含量高于糖尿病患者和健康对照者，其中伴新发糖尿病者又显著高于不伴糖尿病者。由此提出ADM是胰腺癌时直接影响胰岛素分泌，引起胰岛素抵抗和胰腺癌相关糖尿病的介质之一。胰腺癌患者血ADM含量显著高于糖尿病患者、慢性胰腺炎患者和健康对照者[25,27]，提示其可能是一个有价值的诊断标记物，但ADM在胰腺癌早期诊断中的价值尚需大规模临床试验加以验证。有学者指出胰腺癌可能通过分泌某些炎症介质如肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)等介导外周胰岛素抵抗，但其在胰腺癌相关糖尿病发病中的重要性有待深入研究[28]。

除ADM外，目前尚未发现其他由胰腺癌细胞分泌并可直接下调胰岛细胞功能的效应分子。有研究[29]发现新近诊断的胰腺癌患者血清胰岛素自身抗体(insulin autoantibody, IAA)和胰岛β细胞抗体(β-islet cellular antibody, ICA)阳性率分别为48%和57%，糖尿病患者两者阳性率分别为30%和50%，健康对照者两者均为阴性，因此认为胰腺癌相关糖尿病的发病可能与这些自身抗体有关，IAA与ICA双抗体高滴度与胰腺癌预后不良相关。另有研究[30]发现胰岛细胞与胰腺癌细胞共培养后，IAPP和胰岛素分泌均减少，但IAPP/胰岛素比值增高，结合IAPP介导外周胰岛素抵抗的作用，认为IAPP分泌异常可能与胰腺癌引起胰岛β细胞功能障碍和血糖升高有关。其后研究[31]发现，尽管胰腺癌尤其是伴糖尿病的胰腺癌患者IAPP表达显著上调，IAPP对胰腺癌的诊断敏感性仅为40%，对伴糖尿病胰腺癌的诊断敏感性为50%，提示其作为肿瘤标记物意义不大。IAPP在胰腺癌相关糖尿病中的分子机制尚未被进一步探讨。

三、胰腺癌、糖尿病与microRNAs(miRNAs)关联的研究进展

miRNAs通过在转录后水平调节基因表达参与细胞功能调控，其在多种疾病发生、发展中的作用已成为当前研究热点之一。研究证实miRNAs表达异常参与了胰腺癌的恶性转化和肿瘤进展[32]，在β细胞的发育、功能调控以及胰岛素抵抗中亦起关键作用[33-34]。因此，胰腺癌相关糖尿病的发生过程中是否有miRNAs参与是一个值得探讨的课题。有研究[35]显示降糖药二甲双胍可上调miR-26a表达，而miR-26a表达上调可显著抑制胰腺癌细胞的增殖、侵袭和迁移，并诱导细胞凋亡。二甲双胍抑制胰腺癌肿瘤干细胞的作用机制中亦有miRNAs参与[36]。据报道，miR-34a、miR-146a具有抗增殖和促凋亡作用，而胰腺癌中可同时存在这两种miRNAs表达缺失或下调[37-38]，两者在糖尿病中则呈高表达，miR-34a过表达对高糖诱导的胰岛素分泌具有抑制作用，两者过表达均可促进β细胞凋亡[39]，其间的相关性尚不明确，可能存在复杂的分子网络调控机制。此外，miR-29、miR-143在胰腺癌和糖尿病中均呈高表达，miR-29过表达可引起外周胰岛素抵抗，两者与胰腺癌的相关性有待进一步研究[40]。总之，对于miRNAs在胰腺癌相关糖尿病的发生、发展中究竟起何种作用迄今仍不甚明确，存在进一步研究的空间。

四、结语

糖代谢异常与胰腺癌的发生、发展以及侵袭、转移之间存在着复杂的分子调控机制，血糖异常可促进胰腺癌细胞增殖、侵袭，是胰腺癌发生的危险因素，而胰腺癌可引起代谢功能尤其是糖代谢异常，新发糖尿病是胰腺癌的早期表现之一，但在发病机制上与2型、3型糖尿病存在差异[9]。因此，探讨糖代谢异常与胰腺癌之间的关系对认识胰腺癌的生物学特性乃至改变其临床诊治策略具有重要意义。目前对胰腺癌相关糖尿病的发病机制了解甚少，进一步深入研究胰腺癌与糖尿病之间的关系，有助于寻找胰腺癌早期诊断标记物，以及探索新的胰腺癌诊治方向，同时亦有助于提高对肿瘤性疾病与代谢性疾病之间可能存在的内在联系的认识。

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