药物涂层球囊在冠状动脉分叉病变中的应用前景

蒋金法，刘 洋同济大学附属同济医院心内科，上海 200065

药物涂层球囊在冠状动脉分叉病变中的应用前景

蒋金法，刘 洋
同济大学附属同济医院心内科，上海 200065

药物涂层球囊是一种创新的选择。几个小型临床试验显示药物涂层球囊在处理小血管、分叉病变时安全可行。药物涂层球囊可以很好地保留原有的解剖结构，可被应用于不便置入支架的病变，比如一些小血管、支架内再狭窄以及分叉病变中侧支血管的治疗，可以有效避免药物涂层支架置入后持续的双联抗血小板治疗引起的不良反应等。

冠状动脉；分叉病变；药物涂层球囊

由于复杂的血流动力学和影响粥样硬化斑块形成的剪切力的联合作用，粥样硬化过程容易引起分叉病变。冠脉介入治疗尤其是支架植入进一步改变了血流动力学和剪切力。这些因素可能就是导致支架内再狭窄、支架内血栓形成、侧支血管再狭窄等的主要原因，并持续的影响着分叉病变。冠脉分叉病变增加了每个介入医师20%的工作量，在日常工作中分叉病变的介入治疗问题很常见[1]。

1 分叉病变的介入治疗策略

无论是主支还是侧支血管，分叉病变介入治疗再狭窄问题已经很大部分地通过使用药物洗脱支架（DES）得到解决。使用药物涂层支架后的再狭窄率小于10%。根据再狭窄和损伤部位血管再血管化（TLR）的发生情况，对侧支血管进行必要性支架治疗策略被证明优于双支架策略。

在使用药物洗脱支架后，单支架策略和双支架策略发生再狭窄的风险相近。一项meta分析显示[2]，分叉病变中使用药物涂层支架后，临时支架策略的损伤部位血管再生率为5.3%，而双支架策略为5.9%（P=0.63）。这些数据与主干血管和侧支血管造影发生再狭窄情况相一致（P≥0.24）。同样的，不同介入策略的选择对于死亡率也没有显著的影响。

主干血管单支架置入技术联合必要时侧支血管支架术策略对大部分分支病变都是有利的。在某些情况下如侧支血管病变较重时，复杂的双支架策略是必须的。虽然双支架技术可能增加了围手术期心肌梗死以及支架内血栓形成的风险，但是如出现并发症导致侧支血管急性闭塞、明显夹层、远端慢血流、残余狭窄明显等情况时，手术者常会需要使用双支架技术。Colombo等[3]进行的一项研究表明，当存在侧支血管狭窄＞50%时，有51%的介入手术选择使用侧支血管介入治疗。在NORDICⅠ试验中，只有当球囊扩张后TIMI血流0级时才能置入第二枚支架，而进行侧支血管介入治疗的只有

4%。使用药物涂层支架的侧支血管介入治疗和双支架技术的革新仍然存在。

2 药物涂层球囊的原理、技术和不足

由于使用球囊扩张时容易发生急性血管闭塞以及再狭窄率较高，已很少作为最终治疗手段。虽然，药物涂层球囊，不能减少急性介入手术过程球囊扩张风险的发生，但通过释放抑制细胞生长的药物来抑制新生内膜的生长，从而减少了再狭窄的发生。几乎所有的药物涂层球囊选择紫杉醇作为抑制细胞生长的药物，紫杉醇是一种脂溶性、可以迅速被吸收、具有持续的抑制细胞生长作用的药物。最佳的药物释放需要通过一个载体，它能够在球囊运送过程中减少药物的丢失，并能够增强药物转移到血管壁上。不同的药物涂层球囊需要不同的载体来实现以上目标。

以下总结了一些药物涂层球囊优于药物涂层支架的技术优点[4-5]：（1）药物被覆盖在扩张的球囊表面，从而均匀地转移到血管壁上。这与药物涂层支架通过支架上支架丝来转移药物不同。相较于有限的支架丝面积，球囊表面积越大，能转移到血管壁的药物也就越多。在侧支血管扩张球囊更有可能在血管开口处释放充足的药物。而药物涂层支架的置入，尤其是T-支架技术可能导致在侧支血管开口处存在药物无法覆盖的部分，从而在没有细胞抑制药物覆盖处容易形成再狭窄。由于药物涂层球囊能够实现更好的侧支血管的血管开通，因此侧支血管支架治疗可能逐渐被取代。（2）在药物涂层球囊扩张后，微小的药物载体覆盖在血管壁上。它可以保证药物持续的释放，并且符合最佳药物代谢。当血管壁受损时，内膜新生的过程活跃，血管壁上的药物浓度最高，因此减少了再狭窄的发生。球囊扩张72 h后，组织中的药物浓度小于起始浓度的75%。在造影2～4周后药物基本代谢干净了。近期文献显示，残留的药物剂量仅为总药物剂量的1.5%，这个时期，动脉血管壁上缺乏细胞抑制药物，有利于血管支架的内皮化过程，并且可能减少迟发型支架内血栓形成的风险。（3）与药物涂层支架相比，由于药物涂层球囊没有高分子聚合材料，它可以有效减少可能引起迟发型支架内狭窄的慢性炎症。（4）由于没有支架结构，药物涂层球囊可以很好地保留原有的解剖结构，尤其是一些小血管和血管分叉。（5）可以有效避免药物涂层支架置入后持续的双联抗血小板治疗引起的不良反应，诸如出血、药物相互作用等。（6）药物涂层球囊技术也可被应用于一些不能或不便于置入支架的病变处，比如小血管、支架内再狭窄以及分叉病变中侧支血管的治疗。（7）在一条扭曲的动脉血管中运送球囊比运送一个支架更容易且成功率高。

3 药物涂层支架在分叉病变中应用的临床试验

在分叉病变上已经进行了两项初步研究和一项随机试验。需要重申的是，这些实验数据来自小型的药物涂层球囊试验，需要有进一步的大型研究及长时间随访的结果来证明。不过简化分叉病变的介入治疗，避免复杂的支架术引起的相关问题是药物涂层球囊的重要使命，尤其是在侧支血管病变的治疗中。

3.1 PEPCADⅤ试验

在这项研究中[6]，28名男性患者使用了B.Braun公司生产的Sequent Please（紫杉醇涂层）药涂层球囊。研究通过药物涂层球囊扩张侧支血管和主干血管30～60 s。在使用DEB扩张后主干血管使用金属裸支架（Coroflex）支撑。整个过程通过普通球囊跨过支架丝扩张侧支血管。侧支血管采用必要性支架策略（残余狭窄＞50%或者TIMI血流＜3级）。双联抗血小板治疗3个月。4名患者必须在侧支血管中植入支架（14.3%）。还有2例患者使用了双球囊技术（8%）。

记录了30 d有无主要不良心血管事件（MACE）。随访9个月后造影显示在主干血管中晚期支架内再狭窄下降（0.38±0.46）mm（P＜0.001），而在侧支血管中下降（0.21±0.48）mm（P＜0.001）。靶病变的再血管化率（TLR）为3.6%，另外有2例患者没有血管再生的再狭窄。迟发型支架内血栓形成2例（都在主干血管中，1例确诊、1例可疑）。

3.2 DEBIUT Registry

20例患者参与了此次研究，使用了EuroCorGmbH公司生产的DIOR（紫杉醇涂层）药涂层球囊[7]。与PEPCADⅤ研究相似，主干血管和侧支血管均在金属裸支架置入主干血管前予以药物涂层球囊扩张。侧支血管再给予临时T支架策略。双球囊技术被用于完成手术。治疗后双联抗血小板治疗3个月。所有患者顺利完成了手术。临床随访术后第1和第6个月，没有发生临床不良事件，也没有患者需要血管重建。

3.3 DEBIUT试验

这是一项由内科医生发起的多中心、单盲试验[8-9]。A组40例使用DIOR-Ⅰ药物涂层球囊（紫杉醇涂层）对主、侧支血管进行预扩张后主干血管置入金属裸支架而在侧支血管进行必要时支架策略；B组37例使用金属裸支架；C组40例使用药物涂层支架治疗；B组和C组均对主干血管进行介入治疗，

并对侧支血管进行临时支架策略（没有药物涂层球囊预扩张）。A组和B组使用Liberte支架，而C组使用TAXUS支架。A组和B组双联抗血小板治疗3个月而C组双联抗血小板治疗12个月。A组有4例患者进行了侧支血管支架术（10%），B组2例（5.4%），C组2例（5%）。

3组患者的围手术期心肌梗死发生率相似。6个月后主要的终点，A组和B组血管造影晚期管腔丢失相似，而使用药物涂层球囊的C组比其它两组晚期管腔丢失减少。A组和B组12个月和18个月主要不良心血管事件相似（死亡、心肌梗死、靶血管血流重建），C组有1例患者出现迟发型支架内血栓，而A组和B组患者中未出现支架内血栓。

试验小结：（1）DIRO-I药物涂层球囊未能展现出比金属裸支架更好的血管造影优越性，在试验中两组患者晚期管腔丢失与侧支血管再狭窄情况相似。（2）6个月后血管造影，药物涂层支架比药物涂层球囊和金属裸支架的效果好。尽管如此，随访18个月的药物涂层球囊组和药物涂层支架组的TLR相似。（3）联合使用药物涂层球囊和金属裸支架从而缩短双联抗血小板治疗至3个月是安全的。（4）这项临床试验并没能够如预期那样证实DEBIUT registry的研究方向。这暗示了球囊在运送至损伤部位过程中丢失了大量的药物。

4 专家推荐意见

在较多使用药物涂层球囊技术的国家，多达13%的分叉病变中使用到了药物涂层球囊。在德国专家组建议[10]在主干血管及侧支血管中进行球囊预扩张，如果已取得良好的血管造影结果，整个造影过程只需单用药物涂层球囊。如果在前扩张后出现急性血管造影并发症，比如夹层与慢血流时，可以再于主干血管中置入药物涂层支架。或者主干血管应在药物涂层球囊扩张后置入金属裸支架，侧支血管最好可以单独用药物涂层球囊扩张。如果由于血管狭窄＞75%和/或TIMI＜3级使得急诊血管造影结果不尽如人意，推荐联合双球囊技术和普通球囊。

5 结语

药物涂层球囊是一种创新的选择，几个小型临床试验显示药物涂层球囊在处理分叉病变时安全可行。药物涂层球囊可以很好地保留原有的解剖结构，药物涂层球囊技术也可被应用于不便置入支架的病变[11]，比如一些小血管、支架内再狭窄以及分叉病变中侧支血管的治疗，可以有效避免药物涂层支架置入后持续的双联抗血小板治疗引起的不良反应等。目前尽管结果不尽如人意，但仍充分显示了药物涂层球囊在分叉病变中的应用价值，还有许多研究正在进行中，未来值得期待。

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Perspectives on the future of drug eluting balloon in bifurcation intervention

JIANG Jinfa，LIU Yang
Department of Cardiology，Tongji Hospital，School of Medicine，Tongji University，Shanghai 200065，China

Drug eluting balloon（DEB）is an innovative therapeutic option.In coronary bifurcation lesion，DEB for management of side-branch(SB)appears feasible and safe in a few small clinical trails.The potential to simplify bifurcation intervention and avoiding issues related to complex stenting supports a role for DEB use especially for the treatment of SB，small vessels，and restenosis.

Coronary artery；Bifurcation；Drug eluting balloon

R656

A

2095-378X（2014）04-0225-03

蒋金法（1958—），男，江苏常熟人，主任医师，博士生导师，从事冠心病早期诊断和介入性心脏病学研究；电子信箱：jiangjinfa83@163.com