新型抗血小板药物研究进展

杨 颖（综述），蒋金法（审校）同济大学附属同济医院心内科，上海 200065

·综述·

新型抗血小板药物研究进展

杨 颖（综述），蒋金法（审校）
同济大学附属同济医院心内科，上海 200065

心脑血管血栓疾病是导致人类死亡的主要病因之一，而抗血小板治疗则是主要的治疗手段。阿司匹林与氯吡格雷是目前抗血小板治疗的标准组合，但两药合用导致的出血发生率增加、以及日益受到关注的阿司匹林和氯吡格雷抵抗，使得现有抗血小板治疗难以满足临床需要。文中就现有口服抗血小板药物治疗的局限性及一些新型抗血小板药物的研究进展作一综述。

抗血小板药物；ADP受体拮抗剂；凝血酶受体抑制剂；5-羟色胺受体抑制剂

血小板在心脑血管血栓的形成过程中起着十分重要的作用，血小板的激活、黏附、聚集、释放是血栓形成的主要机制。因此，能否有效控制血小板的活化、聚集成为影响血栓治疗的一个十分关键的因素[1]。据统计，全球每年约有2 600万人死于各类血栓性疾病，我国心肌梗死和脑卒中的年发病率分别为109/10万及120/10万，仅缺血性脑血管病患者就有700多万。血栓病发病率与死亡率多年来一直居高不下，成为威胁人类健康和生命的重要疾病[2].抗血小板药物治疗的目的在于预防高危患者的病理性血栓形成，防止已形成血栓的患者血凝块发展或发生栓塞。目前研发中或刚上市的新型抗血小板药物主要针对血栓形成过程中不同的靶点，选择性作用、预防与治疗动脉及静脉血栓，以克服现有抗血栓药物的某些局限性。本文就现有口服抗血小板药物治疗的局限性及一些新型抗血小板药物的研究进展作一介绍。

1 现有口服抗血小板药物的局限性

阿司匹林与氯吡格雷的联合是目前冠心病抗血小板治疗的标准组合。阿司匹林产生抗血小板作用的机制是通过使环氧化酶(COX)失活而抑制血小板激活剂血栓素A2(TXA2)的合成，约10%～20%的患者在使用该药物的5年内仍可复发血栓性事件。复发的高风险是因为阿司匹林在一些存在“阿司匹林抵抗”的患者中不能有效抑制血小板聚集，占用药者的5%～60%[3]。同时阿司匹林临床应用的另一问题是：即使在低剂量下，与安慰剂相比，胃肠道不良反应包括出血的风险仍然有所上升 (OR 2.07，95%CI：1.61～2.66)[4]。氯吡格雷(clopidogrel)属不可逆的噻吩吡啶类ADP-P2Y12受体拮抗剂，可非竞争选择性地与血小板膜表面ADP受体结合，抑制血小板相互聚集，从而有效减少动脉血栓事件风险。氯吡格雷是一个前体药物，药物

的转化需要由细胞色素P450同工酶催化的两步反应。每一步都与酯酶介导的水解竞争产生无活性的代谢产物，事实上只有15%的药物前体转化成有活性的代谢产物，其他85%转化为无活性的代谢产物。细胞色素P450的多态性决定了氯吡格雷作用在患者间的差异，部分患者存在氯吡格雷抵抗，氯吡格雷抵抗的发生率约为4%～30%[5]，这些患者使用氯吡格雷效果降低，甚至无效[6-7]。一些小规模研究表明，根据测定血小板功能界定的“氯吡格雷抵抗”者，可能有更高的血栓事件风险[5]。联合用药导致的出血并发症增加(尤其是老年患者)、以及日益得到重视的阿司匹林和氯吡格雷抵抗，使得目前的双重抗血小板治疗难以满足临床的需求，学者纷纷将希望转向新型抗血小板药物。

2 新型抗血小板药物

目前，一些刚上市或正在开发的新型抗血小板药物主要包括ADP受体抑制剂、凝血酶受体抑制剂、5-羟色胺（5-HT）受体抑制剂。现就上述几个方面来介绍近年较有潜力的（或已上市）的抗血小板药物的临床研究进展。

2.1 ADP受体抑制剂

ADP受体抑制剂主要通过抑制血小板膜ADP受体的表达、结合及其活性，从而抑制纤维蛋白原与血小板膜糖蛋白（GP）Ⅱb/Ⅲa之间的附着，活化血小板腺苷酸环化酶，升高血小板内环磷酸腺苷（cAMP）水平，从而抑制血小板的功能。大多数新型的ADP受体拮抗剂针对P2Y12受体，包括普拉格雷(prasugrel)，坎格雷洛(cangrelor)和替格瑞洛(ticagrelor)。

2.1.1 普拉格雷

普拉格雷是第三代血小板ADP受体拮抗剂，2009年在美国上市。与氯吡格雷相似，普拉格雷也是一个前体药物，需要肝脏CYP3A4代谢成活性产物后，不可逆地抑制P2Y12受体。与氯吡格雷相比，普拉格雷的活性代谢产物产生更快，浓度更高。

TRITON-TIMI38是第一个评价普拉格雷与现有的标准抗血小板药物氯吡格雷相比是否更有优势的大型Ⅲ期临床试验[8]。入选了来自30个国家707个研究中心的13 608例拟行冠状动脉介入术（PCI）术的中、高危急性冠状动脉综合征(ACS)患者。接受普拉格雷(负荷量60 mg，维持量10 mg/d)或氯吡格雷(负荷量300 mg，维持量75 mg/d)治疗，直至PCI术后15个月。结果显示，普拉格雷组的主要终点事件(心源性死亡、心肌梗死或脑卒中)显著低于氯吡格雷组(9.9%对12.1%，P=0.0004)。但普拉格雷组的TIMI重度出血[血红蛋白下降＞50 g/L (已知或未知出血部位，CABG围手术期者除外)]；颅内出血显著高于氯吡格雷组(2.4%对1.8%，P= 0.03)，尤其是在年龄＜75岁、体质量≥60 kg并且有脑卒中或短暂性脑缺血病史的患者。TRITONTIMI38支架分析研究的结果显示，在ACS接受支架手术的患者中应用普拉格雷，可以减少支架血栓发生率达52%。

备受瞩目的TRILOGY ACS研究[9]结果公布于2012年欧洲心脏病学会年会（ESC）。该研究在52个国家的966个医疗中心进行，入选患者为75岁以下不稳定型心绞痛或非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）且无血运重建管理的ACS患者共7 243例，比较普拉格雷（10 mg/d）与氯吡格雷（75 mg/d）的疗效，观察30个月时间内的治疗。结果显示无血运重建的ACS患者当中，普拉格雷和氯吡格雷对于预防死亡，心肌梗死或脑卒中的效果无显著差异。

2.1.2 坎格雷洛

坎格雷洛是非噻吩吡啶类P2Y12受体拮抗剂，无需代谢即可发挥作用，是一种起效迅速的可逆性抗血小板静脉制剂，其药效强度与静脉注射剂量呈正比，半衰期为3～5 min，停止给药后血小板功能可在60 min内恢复[10-11]。欧美学者的一项研究表明，在接受经皮冠状动脉介入治疗（PCI）的非ST段抬高型急性冠脉综合征（NSTE-ACS）患者中，坎格雷洛与氯吡格雷相比可显著减少早期缺血性事件。2013年3月10日，在第62届美国心脏病学会年会（ACC2013）上，发布了CHAMPION-PHOENIX研究[12]结果。CHAMPION PHOENIX研究是一项随机双盲试验，共纳入153个中心11 000例世界各地患者，分别使用坎格雷洛和氯吡格雷，患者包括各种类型的ACS、心绞痛和其他情况需要PCI治疗的人群。排除标准是近期服用抗凝药物包括GPⅡb/Ⅲa抑制剂、行溶剂（fibrinolytics）和高危出血的患者。结果显示，坎格雷洛比氯吡格雷更有效（4.7%对5.9%），初级终点（包括死亡、心肌梗死、因缺血性血运重建或48 h内出现的支架内血栓）降低了22%，次级终点事件（48 h内出现的支架内血栓）降低了38%，而在48 h的严重出血无明显差异（0.16%对0.11%），所有亚组的安全性和有效性是一致的。

这项研究选取的患者范围较宽泛，意味着世界上很多行支架置入术的患者可应用此药。

2.1.3 替格瑞洛

替格瑞洛属于环戊三唑并嘧啶类化合物，是首个可逆性口服ADP受体拮抗剂，由阿斯利康公司研发，并于2012年11月在中国上市。替格瑞洛直接作用于P2Y12受体，无需代谢激活，具有更快、更强、更一致的抑制血小板聚集作用，它的成功上市，将弥补现有口服抗血小板药物起效慢、个体疗效差异大等不足，显著降低心血管死亡和心肌梗死的发生率。

验证替格瑞洛的临床疗效和安全性主要来自于PLATO研究[13]。该研究是一项国际多中心、随机、双盲，双模拟，平行、事件驱动的临床Ⅲ期研究，入选43个国家的862个研究中心18 624例ACS患者，包括各种类型的ACS患者，比较了替格瑞洛（负荷剂量180 mg，此后90 mg每日2次）和氯吡格雷（负荷剂量300～600 mg，此后75 mg每日1次）用于ACS患者的抗血小板治疗的疗效与安全性。

PLATO研究结果显示，替格瑞洛与氯吡格雷相比，治疗ACS 12个月，能降低心血管死亡，心肌梗死及卒中的复合终点达16%，获益主要出现在心血管死亡、心肌梗死这两项指标上，其相对风险分别下降21%和16%。疗效优势30 d显现，12个月持续增加。在PLATO研究的基础上还进行了多项亚组分析，包括体质量、性别、糖尿病病史、短暂性缺血发作、非出血性卒中、血运重建、合并药物治疗、指示事件的最终诊断和随机时拟进行的治疗途径。这些研究的结果一致证明替格瑞洛的治疗作用优于氯吡格雷。在安全性方面，替格瑞洛组和氯吡格雷组的主要出血发生率相似（分别为11.6%和11.2%，P=0.43）。

基于替格瑞洛治疗给ACS患者带来的显著获益，国内外的相关指南均将替格瑞洛用于ACS患者的抗血小板治疗。而在欧洲心脏病协会的两个权威指南(2011年ESC NSTE-ACS指南和2012年的STEMI指南)中更是指出，在不能接受替格瑞洛治疗的患者中才能使用氯吡格雷，也充分显示了对于该药进一步降低死亡率的认可。中国最近更新的相关指南，如NSTEMI治疗指南和介入治疗指南也均推荐替格瑞洛为一线抗血小板药物，帮助医师了解优于氯吡格雷的治疗选择，为ACS患者的救治开启了一条“快车道”。

2.2 凝血酶受体抑制剂

凝血酶是最强的血小板激活剂之一，凝血酶介导的血小板活化聚集对血栓形成具有重要作用。血小板对凝血酶的反应由血小板表面G蛋白耦联受体，即蛋白酶激活受体（protease activated receptors，PAR）介导。人类有4种PAR亚型，广泛分布于组织中。PAR-1、PAR-3、PAR-4可被凝血酶激活，PAR-2则被胰蛋白酶或类胰蛋白酶激活而不被凝血酶激活，人类血小板只表达PAR-1、PAR-4受体，凝血酶介导的血小板激活通过PAR-1、PAR-4介导，PAR-1起最主要的作用。目前正在研究中的PAR-1受体拮抗剂主要有Atopaxar（SCH 530348）和E-5555。

2.2.1 Atopaxar

Atopaxar是高亲和性、低相对分子质量、非肽类竞争性PAR-1凝血酶受体拮抗剂。2009年报道的AtopaxarⅡ期国际多中心临床试验结果显示，即使同时合并应用阿司匹林和氯吡格雷，患者仍能很好地耐受口服Atopaxar，并且不导致出血风险增加[14]。进一步验证Atopaxar的安全性和有效性的Ⅲ期临床试验已获得批准。一项在日本进行的针对NSTE-ACS患者的Ⅱ期临床试验也证实了Atopaxar的安全性和耐受性，并且它还明显降低急诊PCI患者围手术期心肌梗死的发生率[15]。

2.2.2 E-5555

E-5555是强效口服PAR-1拮抗剂，临床前研究证明其具有抗血小板作用而不增加出血风险。2011年发表了有关其安全性和耐受性方面的LANCE-LOT-ACS研究结果[16]。来自22个国家187个研究中心的603例患者，在症状出现72 h内被随机分为安慰剂组(142例)、每日50 mg E5555组(156例)、100 mg组(157例)或200 mg组(148例)。结果显示，与安慰剂组相比，E5555治疗组的心血管病死率、心肌梗死发生率或卒中率均较低，此差异不具有统计学意义，但数据显示其效果确实更优。另外，与安慰剂组相比，动态心电监测发现E5555治疗组在给予初始剂量(400 mg)48 h后的局部缺血发生率明显降低。E5555治疗组的相对风险下降33%。2010年J-LANCELOT研究也报道了相似的治疗结果，其结果显示各种剂量的E5555(50 mg、100 mg、200 mg)可显著抑制血小板，随着E5555剂量增加出血发生率有升高趋势，但无统计学意义[17]。大剂量治疗组会出现剂量依赖性转氨酶升高和Q-T间期相

对延长的现象。因此，E5555可能成为一种很有前景的近乎理想的抗血小板药物，但是还需要更大规模的临床试验确定其疗效和安全性。

2.3 5-羟色胺（5-HT）受体抑制剂

5-HT受体分为7个不同类型(5-HT1-HT7)，大部分具有多个亚型。其中只有5-HT2A受体在血小板上被发现，它同时也存在于血管平滑肌和中枢神经系统的其他组织中。这种受体可介导多种过程，包括血小板聚集、血管与非血管平滑肌细胞的收缩、血管平滑肌细胞的迁移和增殖、认知和情感等。5-HT2A受体是G蛋白耦联受体超家族成员，受Gq蛋白依赖的PLC的刺激而激活，促进磷酸肌醇代谢。血小板活化后，5-HT从血小板致密颗粒释放，5-HT与血管平滑肌细胞的5-HT2A受体结合，作为血管收缩剂，发挥促进血栓形成和闭塞血管的作用[18]。另外发现，冠状动脉疾病、脑卒中和其他疾病患者的5-HT水平较高，因此，5-HT2A受体拮抗剂可能成为抗血小板和抗血栓的潜在治疗靶点。盐酸沙格雷酯（sarpogrelate）是一种选择性可逆性5-HT2A受体拮抗剂，它通过抑制血小板凝集，抑制5-HT及血小板凝集引起的血管收缩，抗血栓形成，改善侧支循环等，可应用于外周血管性疾病，如慢性缺血性血管闭塞症、冠心病、神经系统疾病、血栓性疾病。研究显示，沙格雷酯可降低劳累型心绞痛患者的血浆5-HT水平，减弱血小板的高聚集性，在临床不同的心血管疾病中表现出了有益的作用[19]。

3 结语

抗血小板药物是预防和治疗心脑血管疾病的中坚力量，虽然现有的抗血小板药物在临床上已发挥较好作用，但血栓栓塞性事件及副作用的发生率仍然很高，因此有必要探索新的治疗方法，开发新靶点的抗栓药物以及对现有的药物重新进行组合。随着我们对血小板生物学功能以及对血小板黏附、激活和聚集有关的因素和途径的逐步深入了解，相信未来更安全、有效的新型抗血小板药物能够为临床提供更多、更有力的帮助。

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Research progress of new antiplatelet drugs

YANG Ying，JIANG Jinfa
Department of Cardiology，Tongji Hospital，School of Medicine，Tongji University，Shanghai 200065，China

Thromboembolism disease of brain head blood-vessel is one of the major causes of death of human，and antiplatelet therapy is the main treatment.Aspirin and clopidogrel are the standard combination antiplatelet therapy，but the two fungicides have led to an increased incidence of bleeding，and are becoming more and more attended aspirin and clopidogrel resistance，which makes current antiplatelet therapy difficult to meet the clinical need.In this paper，the exisied limitations of oral antiplatelet medications and some new research progress in antiplatelet agents are summarized.

Antiplatelet drugs；ADPreceptor antagonist；Thrombin receptor inhibitor；Serotonin receptor inhibitor

R541.4

A

2095-378X（2014）04-0263-04

杨 颖（1972—），女，主治医师，从事冠心病的基础与临床研究。

蒋金法，教授；电子信箱：jiangjinfa83@163.com