冠心病伴抑郁的药物治疗进展

潘江其(综述)，马文林(审校)1.同济大学医学院，上海 200092；2.同济大学附属同济医院心内科，上海 200065

冠心病伴抑郁的药物治疗进展

潘江其(综述)，马文林(审校)
1.同济大学医学院，上海 200092；
2.同济大学附属同济医院心内科，上海 200065

抑郁作为冠心病（coronary artery disease，CAD）的危险因素，显著增加CAD的发病率和死亡率，迄今尚缺乏真正有效的治疗措施。传统抗抑郁药物可改善CAD抑郁症状，但对死亡率无显著降低，于是有学者提出，对CAD伴抑郁之间内在联系机制的干预可能是其有效治疗的方法。该文重点阐述CAD与抑郁之间的关联机制及药物治疗进展。

冠心病；抑郁；药物治疗；机制

目前我国心血管疾病的发病率正处于一个快速上升阶段，据估计目前我国心血管疾病患者约2.9亿，其中心肌梗死（心梗）患者250万，心力衰竭（心衰）患者450万[1]。冠心病（coronary artery disease，CAD）与心理疾病之间相互影响也日趋备受关注。流行病学调查显示，在CAD人群中，抑郁现患率为14%～47%，远高于普通人群的4%～7%[2]。

国内外大量研究显示，抑郁显著降低患者的生活质量及治疗依从性，增加CAD的发病率、死亡率、致残率以及医疗花费[3-5]，已被公认为CAD、心梗、心衰的独立危险因素[6]。因此对于CAD伴抑郁患者的治疗显得尤为重要与迫切。CAD伴抑郁的治疗包括支持性心理帮助（包括认知行为疗法、运动疗法等）、药物治疗、放松训练与生物反馈等技术。目前抗抑郁药物主要包括以下8类药物：单胺氧化酶抑制剂、三环类抗抑郁药（tricyclic antidepressants，TCA）、五羟色胺再摄取抑制剂（serotonin reuptake inhibitors，SSRI）、选择性五羟色胺（5-HT）受体拮抗和再摄取抑制剂（SARI）、多巴胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂、氟哌噻吨美利曲辛复合制剂以及中成药物。本文针对CAD与抑郁之间的关联机制及CAD伴抑郁的药物治疗进行系统回顾。

1 病理生理机制

CAD与抑郁之间可能的病理生理机制包括：血小板功能改变、免疫炎症机制、心室率变异性、下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴系统功能亢进以及遗传易感性，以及各系统间相互作用影响。

1.1 血小板功能亢进

生理状态下血小板主要参与血栓的形成，伴随

着血栓的形成可释放大量的免疫炎性因子，包括细胞生长因子、5-HT、血栓烷A2、致密颗粒等。血小板功能亢进可能与抑郁患者心血管疾病风险增加有关[7-8]。早在1997年，已有学者报道缺血性心脏病伴抑郁患者血小板活性显著增加，表现为β血栓球蛋白(βTG)以及血小板第4因子显著增加[9]。在SADHART研究中显示，到心梗后抑郁患者血小板活性显著增加，且可被舍曲林抑制[10]。

1.2 免疫炎症机制

无论是在抑郁的发病机制中还是在心血管疾病的发病机制中，免疫炎症假说均扮演着重要的角色。有报道指出抑郁患者血清炎症因子包括C反应蛋白、IL-1、IL-6、肿瘤坏死因子α浓度显著升高，在心血管疾病患者中也观察到类似的改变，而具抗炎作用的Ω-3多不饱和脂肪酸浓度在抑郁及CAD患者中显著降低[11-12]。研究显示，随着抑郁程度的增加，CAD患者的炎症指标递增，但经进一步分析发现，抑郁程度与炎症指标间的关系主要是由于混杂因素的作用，如缺乏体育锻炼、吸烟、肥胖所致。这表明CAD伴抑郁与免疫炎症之间的关系十分复杂，需要更进一步的研究。

1.3 心率变异性（heart rate variability，HRV）

Carney等[5]报道抑郁患者与对照组相比HRV显著降低，且心梗后抑郁患者HRV水平比非抑郁患者更低，这可能与心梗后抑郁患者预后更差有一定相关性。

1.4 下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴与交感肾上腺髓质系统功能亢进

下丘脑-垂体-肾上腺皮质功能亢进所导致的血浆皮质醇增多是心血管疾病与抑郁高共患率的另一种可能的发病机制[13]。压力或疾病状态下，下丘脑释放促肾上腺皮质激素释放激素（CRH），刺激垂体释放促肾上腺皮质激素（ACTH），ACTH进一步刺激肾上腺皮质释放皮质激素。高水平的皮质激素可加速高血压的进展及动脉粥样硬化斑块的形成并进一步损伤血管内皮细胞。CAD伴抑郁患者血清皮质激素水平明显升高，皮质激素水平位于前1/4的患者抑郁的发病率是皮质激素水平位于后1/4的患者的两倍（OR=2.1，95%CI：1.2～3.6，P=0.01）[14]，但进一步的分析显示，皮质激素升高与CAD预后无明显相关性。

1.5 遗传因素的作用

遗传因素在心血管疾病，如动脉粥样硬化、高血压、高脂血症的发病中均起到一定的作用。有研究表明，多基因遗传因素以及危险因素的累积作用在抑郁症的发病及进展中也起到关键的作用[15]。因此，基因遗传因素在CAD伴抑郁的发生及发展中可能起一定的作用，其中讨论最多的是5-HT转运体基因多态性（5-HTTLPR）、载脂蛋白E基因多态性、内源性一氧化氮合酶基因多态性以及纤溶酶原激活物抑制剂-1基因多态性[16]。5-HTT有多个多态性区，其中5-HTTLPR位于转录起始位点上游的1 kb处，有长型（L）和短型（S）2种常见的等位基因。Golimbet等[17]发现携带S等位基因的CAD患者比未携带S等位基因的CAD患者抑郁的发生率高7倍。

2 CAD伴抑郁患者的药物治疗

meta分析显示，对CAD患者抑郁症状的治疗可一定程度改善心梗后病情稳定患者的抑郁症状，改善生活质量，但尚无证据表明对心血管病患者抑郁症状的常规筛查可改善抑郁和CAD的预后[18]。约60%的抑郁患者经抗抑郁药物治疗后可有效缓解抑郁程度，但1年后复发率高达40%左右，缓解率相对较低。

2.1 SSRI

SSRI是目前治疗焦虑、抑郁障碍的一线药物，其主要通过抑制5-HT在突触前膜再摄取，增加突触间隙的5-HT浓度，提高5-HT能神经的传导。目前在心血管疾病伴抑郁患者中进行的SSRI类药物干预治疗试验主要包括SADHAT、SADHEART、ENRICH、CREATE、MIND-IT、DECARD。

SADHAT、SADHEART试验主要评价舍曲林在住院的急性心梗及不稳定型心绞痛患者中治疗重度抑郁症（major depressive disorder，MDD）的安全性及有效性[19-20]。结果显示舍曲林在急性心梗及不稳定型心绞痛患者中使用安全性良好。与安慰剂相比舍曲林显著改善患者的抑郁临床疗效总评量表（Clinical Global Impression，CGI）评分，在复发的抑郁患者中效果更加明显。ENRICHD及其延伸研究[21-22]发现，药物和认知治疗虽然不能降低患者远期的死亡率，但抑郁症状没有改善的患者预后更差。

CREAT试验主要研究西酞普兰及人际关系疗法对CAD患者MDD的治疗效果，结果发现，在服用西酞普兰至第6周时与安慰剂相比可明显减少抑郁症状，且西酞普兰与安慰剂的心血管不良反应无明显差异。人际关系疗法（interpersonal psychotherapy，IPT）与临床处理（clinical management，CM）对抑郁

症状的改善无明显区别，某些亚组的分析甚至显示CM对社会支持度低及日常生活能力差者抑郁程度改善程度优于IPT疗法[23]。

MIND-IT研究了米氮平对心梗后抑郁患者的治疗效果及其安全性，试验结果表明，与对照组患者相比，米氮平组患者抑郁症状明显改善，且米氮平安全性良好[24]。

DECARD试验研究依他普仑对急性冠脉综合征（acute coronary syndrome，ACS)患者抑郁症的预防作用，结果显示，在接受依他普仑治疗的120例ACS患者中，2例最终出现抑郁症状，安慰剂对照组中10例出现抑郁症状，两组间抑郁发病率有显著差异（P=0.022），且依他普仑在ACS患者中安全性及耐受性良好[25-26]。

2.2 TCA

临床上常用的TCA包括：丙米嗪、阿米替林、多塞平、氯丙咪嗪等。目前尚无针对TCA类药物对CAD伴抑郁患者长期治疗效果大样本研究，这可能与TCA类药物心血管不良反应较多有关。在心血管科就诊患者的心理处方中国专家共识指出，TCA不良反应多，药物相互作用复杂，目前已不属于抗焦虑抑郁的一线药物。基于其导致QTc延长和恶性心律失常的风险，不建议用于心血管病患者，禁用于心肌梗死急性期、严重房室传导阻滞和心电节律不稳定的患者[19]。

2.3 安非他酮

安非他酮对肾上腺素、多巴胺、5-HT再摄取均有较弱的抑制作用，通过增加突触间隙神经递质含量，发挥抗抑郁作用，广泛用于抑郁症的治疗及吸烟患者戒烟的辅助治疗。适用于CAD伴抑郁患者的抑郁情绪改善及戒烟辅助治疗，对于心血管疾病患者有较好的安全性[27-28]。

2.4 中医药对抑郁症的治疗

中医理论认为抑郁症属于中医中的郁证，郁怒伤肝，导致肝气郁结而为病，故病位主要在肝，但可涉及心、脾、肾。长期肝郁不解，可引起五脏气血失调。故中医药以补心气血不足，疏肝气郁结的中药及复方干预情绪抑郁状态及生活质量的变化情况[29]。

目前中医药对CAD伴抑郁患者的治疗临床试验以小规模、单中心临床试验为主，分别与传统抗抑郁药物及方法如氟噻吨美利曲辛（黛力新）、舍曲林、一般心理干预进行对照，诸如加味甘麦大枣汤、解郁安神汤、双心汤、活力苏口服液[30-33]。上述中医药治疗对CAD伴抑郁患者情绪障碍均能显著改善，且未报道明显不良反应，曹振东等[33]实验中中药治疗效果与舍曲林治疗效果相仿。然而上述试验研究样本量均明显偏小，观察周期较短，对心血管不良事件的跟踪随访观察不够完善，在一定程度上影响了整个研究结论的全面性、准确性，有待进一步进行大样本量、多中心临床试验证实。

3 展望

美国心脏病学会（ACC）在2008年发表声明，并在2010年的更新中建议，心内科医生将抑郁筛查作为临床常规[34]。众多有关CAD伴抑郁患者抑郁情绪治疗临床试验中，某些研究直接影响着临床医师对CAD伴抑郁的处理。

现有的研究证实，SSRI对于CAD是安全的抗抑郁药物，但有关SSRI类药物临床试验观察周期仍然较短，缺乏大规模、多中心、长期的随访研究。国内有关中医药对CAD患者抑郁情绪的治疗类临床试验多为单中心、小规模、短期研究，虽然中医药在目前报道的研究中显示出良好的安全性及有效性，但各临床试验随访观察时间多集中在4～8周，且中医药成分复杂，药物间相互作用难以避免，因此中医药对心血管疾病患者抑郁情绪的治疗效果及安全性仍有待进一步的探索观察。

TCA因心血管不良反应较多，禁用于心梗急性期患者，也不被推荐用于CAD伴抑郁的治疗。

安非他酮不仅适用于CAD患者抑郁情绪的改善，还用于心血管疾病患者戒烟的辅助药物治疗。因安非他酮对细胞色素P450 2D6的抑制作用，可影响多种心血管药物的代谢，因此在临床使用中需密切注意其可能的不良反应。

目前有关CAD伴抑郁高共患率的病理生理机制并未完全阐明，上述各种用于CAD患者抑郁治疗的药物并非针对CAD与抑郁间相关联的独特发病机制，因此目前CAD伴抑郁情绪患者单药治疗效果并不十分理想。进一步探索CAD伴抑郁独特的病理生理机制以及相应的治疗靶点在以后的研究中尤为迫切。

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Pharmacotherapy for patients of coronary artery disease with depression

PAN Jiangqi，MA Wenlin
1.School of Medicine，Tongji University，Shanghai 200092，China；
2.Department of Cardiology，Tongji Hospital，School of Medicine，Tongji University，Shanghai 200065，China

Depression increases the morbidity and mortality of coronary artery disease(CAD)as risk factor.But there is still no effective treatment for CAD and depression.Traditional antidepressants could relieve depressive symptoms without decreasing the mortality.Thus it was suggested that intervention of the mechanism underling the CAD and depression would be the optimal treatment.We review the mechanisms and pharmacotherapy of the CAD and depression.

Coronary artery disease；Depression；Pharmacotherapy；Mechanism

R749.92

A

2095-378X（2014）04-0275-04

上海市卫生局课题（20114322）

潘江其（1989—），男，在读硕士研究生，内科学专业，研究CAD伴抑郁的机制及干预。

马文林，主任医师；电子信箱：mawenlin@medmail.com.cn