中链脂肪酸与脂代谢

薛长勇，张新胜

专家论坛

中链脂肪酸与脂代谢

薛长勇，张新胜

中链脂肪酸；肥胖；血脂；动脉粥样硬化

过去临床一直强调：降低每日膳食总能量、总脂肪、胆固醇、饱和脂肪及反式脂肪酸摄入量是降低血三酰甘油、胆固醇，以及预防动脉粥样硬化的有效措施之一。但近年来研究发现，膳食中脂肪酸的种类和组成同样起重要作用。中链脂肪酸(medium-chain fatty acids, MCFAs)为含有8～12个碳原子的饱和脂肪酸，常见为辛酸(C8∶0)和癸酸(C10∶0)，自然界主要来源于母乳、牛奶及其制品、棕榈仁油和椰子油等。MCFAs和甘油通过酯化作用形成中链三酰甘油(medium-chain triglycerides，MCT)，MCT中辛酸和癸酸的比例多在50∶50～80∶20范围，与长链三酰甘油(long-chain triglycerides，LCT)相比，它进入体内后可快速代谢氧化提供能量，且不易在组织器官储存，因而能减少脂肪组织的富集。20世纪50年代，MCT应用于临床治疗包括胰腺功能不全、脂质吸收障碍、淋巴运输系统障碍及长链脂肪酸(long-chain fatty acids, LCFAs)氧化缺陷的患者[1]。目前，MCT已经作为营养支持的重要组成之一，应用于胆囊纤维化、高脂血症、癫症、腹泻和脂肪吸收不良等相关性疾病的治疗。越来越多的研究显示，MCT可改善机体代谢紊乱或症状，对脂代谢具有重要的调节作用，具有防治高脂血症及心血管疾病发生的作用，笔者就MCFAs对脂代谢的影响及其机制的研究进展作一介绍。

1 MCFAs与体脂肪

肥胖能够导致2型糖尿病、心血管疾病、卒中及某些癌症发病率增加，已经成为人们关注的重要健康问题。近年来肥胖的发病率在逐年增加，主要与膳食结构的改变有关，特别是过多地摄入高能量食物，如单糖类、饱和脂肪，以及与缺乏运动的生活方式有关。对此，调节膳食中脂肪酸的种类和组成显得尤其重要，MCFAs具有快速代谢、减少脂肪组织富集及增加机体能量消耗的特点。近年来多数研究发现，MCFAs能够减轻体重，减少脂肪堆积[2,3]。

1.1 MCFAs减少体脂肪积累 对相关人群的研究一致认为，MCFAs不仅能够减轻体重，而且有助于减少内脏脂肪和皮下脂肪的堆积。Takeuchi等[4]将84例超重受试者随机分为两组，通过严格的饮食控制，分别食用中长链脂肪酸食用油(medium- and long-chain triglycerides，MLCT)和LCT食用油 12周后，发现MLCT组体重及体脂显著下降。St-Onge等[5]报道，每天摄入18～24 g的MCT油与摄入橄榄油的人群相比，能够降低超重受试者的体重及体脂。另有研究发现，摄入>7 g/d的MCT能够降低超重2型糖尿病患者的腰围[6]。笔者的研究团队通过对112例高三酰甘油血症患者的随机双盲研究发现，MLCT可减轻高三酰甘油血症患者体重、体脂肪，减少腹部脂肪堆积，对于60岁以下男性或超重患者改善更为明显[7-9]。大量的动物实验研究也表明，MCT与LCT相比能够明显降低小鼠的体重和体脂[10,11]。

1.2 MCFAs减少体脂肪积累的机制 目前，普遍认为，MCT主要通过增加能量代谢、促进肝脏脂肪酸的氧化、控制食欲及消耗脂肪组织而降低体脂[12]。Han等[13]动物实验研究发现，MCT能够抑制脂肪形成的关键基因，如过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)、CCAAT增强子结合蛋白-α(C/EBP-α)及其下游代谢目标基因。另外，笔者研究组还发现MCT减少C57BL/6J小鼠体脂的机制可能为激活白色脂肪组织cAMP依赖性蛋白激酶 (PKA)，增加白色脂肪激素敏感脂酶(HSL)的水平和活性而促进脂肪分解[14]。进一步研究发现，MCT能够增加血中去甲肾上腺素(NE)分泌，调节白色脂肪和棕色脂肪β3肾上腺素能受体(β3-AR)、脂肪三酰甘油脂肪酶(ATGL)和激素敏感脂酶(HSL)的信号通路，起到脂解的作用[15]。近期的研究还发现，MCT经由NE途径通过激活棕色脂肪组织增殖及其功能蛋白-解偶联蛋白1(UCP1)的转录和表达而起到改善体脂的作用。MCFAs减少体脂肪积累是否还有其他通路，有待进一步研究。

2 MCFAs与血脂代谢

膳食脂肪酸种类与血脂代谢关系非常密切，研究已经证实多不饱和脂肪酸(MUFA)，尤其是n-3脂肪酸能够改善血脂[16]。MCFAs作为一种具有特殊作用的饱和脂肪酸，适量地摄入能够改善高脂血症患者的血脂[8]。近年来，关于MCFAs对血脂及脂蛋白代谢影响的研究较多，分别从基础研究和临床研究进行介绍。

2.1 MCFAs改善血脂代谢

2.1.1 基础研究 细胞实验发现，MCFAs与棕榈酸(C16∶0)相比能够降低肝细胞ApoB、三酰甘油及胆固醇的分泌，且ApoB的mRNA表达也会降低[17]。Xie等[18]动物实验发现，辛酸(C8∶0)与油酸(C18∶1)和亚油酸(C18∶2)相比能够降低肝脏ApoB、三酰甘油及胆固醇的分泌。Ronis等[19]用MCT替换玉米油的饲料喂养酒精性肝病SD大鼠，发现随着MCT油占总能量比例增加，大鼠肝脏脂肪变性、氧化压力的测定指标都在逐渐下降，说明MCT对酒精性肝病脂质代谢具有改善作用。Wein等[20]研究发现，MCFAs可以降低大鼠空腹胆固醇水平，表明MCFAs在胆固醇代谢方面优于LCFAs，但也有个别研究报道MCT引起血浆胆固醇水平的升高[21]。

2.1.2 临床研究 超重人群应用MCFAs能够获得更大的益处，而肥胖的患者常常伴随血脂的异常，体重的减轻必然能够带来血脂的改善。正如笔者前期研究发现，MCFAs能够降低高脂血症患者的三酰甘油和胆固醇水平[7-9]。对于高三酰甘油血症患者，他汀类或烟酸药物治疗通常几周后才能见效。有临床研究报道，通过摄入富含n-3脂肪酸和MCT的膳食7 d后，就能够显著降低血清三酰甘油水平[22]。Rudkowska等[23]研究发现，对男性高脂血症患者膳食中添加含有植物甾醇的MCT食用油比含有植物甾醇的其他植物油更能够明显降低血清LDL-C，而对HDL-C无影响。由于MCFAs干预的时间、摄入的剂量及受试者的不同，有一些研究得出了不一致的结果，Tholstrup等[24]研究发现，MCT能够升高健康者血浆LDL-C和三酰甘油水平，另有研究发现MCT虽能减少超重2型糖尿病患者的腰围，但同时增加了患者的血清三酰甘油水平[6]。

2.2 MCFAs改善血脂代谢的机制 众多基础和临床试验研究已经证实MCFAs能够改善血脂代谢。但是，MCFAs是由于改善体脂继而改善血脂，或是直接调节血脂代谢的相关蛋白及核受体因子发挥作用的，具体机制尚不清楚；仅依据MCFAs快速肝内转运和氧化、增加能量消耗来解释改善血脂代谢的机制还不能令人信服。有人认为，MCFAs可能直接作用于脂肪细胞来促进脂肪的动员，但没有足够的证据支持。也有一些研究报道，辛酸能够有效阻止脂肪PPARγ表达而减少三酰甘油的合成[25]；MCFAs能够选择性激活PPARγ增加胰岛素敏感性[26]。笔者研究小组发现，MCFAs可能通过上调肝脏脂蛋白脂酶(LPL)水平，促进肝脏中富含三酰甘油的脂蛋白分解，降低血脂水平，而对肝脏中脂肪酸合成途径影响不显著。

3 MCFAs与胆固醇代谢及动脉粥样硬化

众所周知，脂质代谢紊乱是动脉粥样硬化(atheros clerosis, AS)形成的主要危险因素，因此，降脂调脂策略是防治AS发生发展的关键。高血浆LDL-C水平及其氧化修饰是AS发生发展的主要危险因素，有研究已经证实了MCFAs对血脂具有改善作用，特别是能够调节胆固醇的代谢。笔者研究发现，MCFAs能够改善高胆固醇血症小鼠血清胆固醇、三酰甘油、LDL-C及HDL-C水平，可能的作用途径之一是促进粪便中胆固醇和胆汁酸的排泄，其机制可能为MCFAs 通过上调肝X受体(LXR)的转录和蛋白表达水平，同时下调法尼酯受体(FXR)的蛋白表达水平，从而激活胆固醇7α羟化酶(CYP7A1)的转录和蛋白表达，进而促进粪便的中性固醇和胆汁酸的排泄[27]。近期研究发现，MCFAs能够促进THP-1巨噬细胞胆固醇流出及肝脏L02细胞的ApoA1分泌，提示MCFAs可以通过促进胆固醇逆转运(RCT)和增加肝脏ApoA1的分泌而起到抗AS的作用。小鼠体内胆固醇逆转运实验也证明了MCT明显促进小鼠体内巨噬细胞的胆固醇逆转运过程，降低肝脏和血清3H胆固醇，促进粪便3H胆固醇的排泄，预示着MCFAs能够改善胆固醇代谢，防治AS的发生，进而预防和改善心脑血管疾病(结果尚未发表)。

另外，AS的发生与长期慢性炎性反应密切相关，饱和脂肪酸及n-6脂肪酸能够促进炎性反应，而n-3脂肪酸能够抑制炎性反应。MCFAs和炎性反应的关系又如何呢？目前的研究多围绕脂肪酸对炎性因子，如白介素-6(IL-6)、C反应蛋白(CRP)及血管黏附分子(VCAM)的影响展开。有报道MCFAs能够激活G蛋白偶联受体84(GPR84)促进炎性反应[28]。事实上，MCT常应用于克隆恩病及短肠综合征患者。研究报道MCT替代部分n-6脂肪酸的肠内制剂能够改善小肠的炎性反应[29]。对于内毒素血症的患者摄入含MCT的肠内营养制剂对肝脏和小肠还有保护作用[30]。动物实验中显示MCT替代50%的大豆油能够减少结肠溃疡的坏死组织，有利于调节细胞因子的表达，而橄榄油替代大豆油没有观察到此效果[31]。目前缺乏MCFAs通过抗炎作用而预防或减轻AS的动物和临床研究证据，有待进一步的研究。

MCFAs具有广泛的生理功能，其中众多研究已经证实它们能够降低体重、减少体脂及改善血脂代谢，对AS及心脑血管疾病带来有益的作用。有关MCFAs改善脂代谢机制可能是通过对多个组织器官调节而发挥健康效应，详细的通路及调控位点还需要进行深入研究。

4 MCFAs的局限性

一般MCT每天适宜的摄入量在20～30 g，而MCFAs最好在10 g左右，如果摄入过多不仅会引起胃肠不适，严重时还会引起高血酮导致酸中毒。另外，MCFAs不是人体的必需脂肪酸，饮食还需要摄入一些长链多不饱和脂肪酸。有关MCT的毒性问题，许多动物及人群实验已经证实，不论是口服还是静脉摄入大于30 g/d(或达到总能量的15%)都未观察到毒性作用。另外，大量的研究报道MCFAs对超重人群作用比较明显，但需要长期的摄入才能见效。

综上所述，目前MCT乳剂多应用于临床肠内外营养制剂，而MCT本身因低发烟点及容易起泡的特性，不适用于直接用作烹调油。为方便实际应用，已研发了MLCT，可用于脂肪乳剂及烹饪的食用油。有研究报道，MLCT不仅能增加MCFAs的肝内氧化，也能增强LCFAs的肝内氧化[32]。MCFAs可能对AS的防治带来一定的益处，但详细的作用机制尚需进一步研究。

[1] Bach A C, Babayan V K. Medium-chain triglycerides: an update[J]. The American J Clin Nutr,1982, 36(5):950-962.

[2] Ferreira L, Lisenko K, Barros B,etal. Influence of medium-chain triglycerides on consumption and weight gain in rats: a systematic review[J]. J Anim Physiol An N, 2014, 98(1):1-8.

[3] Rego Costa A C, Rosado E L, Soares-Mota M. Influence of the dietary intake of medium chain triglycerides on body composition, energy expenditure and satiety: a systematic review[J].Nutr hospitalaria,2012, 27(1):103-108.

[4] Takeuchi H, Sekine S, Kojima K,etal. The application of medium-chain fatty acids: edible oil with a suppressing effect on body fat accumulation[J]. Asia Pac J Clin Nutr, 2008, 17 :320-323.

[5] St-Onge M P, Bosarge A. Weight-loss diet that includes consumption of medium-chain triacylglycerol oil leads to a greater rate of weight and fat mass loss than does olive oil[J]. The American J Clin Nutr, 2008, 87(3):621-626.

[6] Siener R, Ehrhardt C, Bitterlich N,etal. Effect of a fat spread enriched with medium-chain triacylglycerols and a special fatty acid-micronutrient combination on cardiometabolic risk factors in overweight patients with diabetes[J]. Nutr & Metab, 2011, 8:21-29.

[7] Xue C, Liu Y, Wang J,etal. Chinese hypertriglycerideamic subjects of different ages responded differently to consuming oil with medium- and long-chain fatty acids[J]. Biosci Biotechnol Biochem, 2009, 73(8):1711-1717.

[8] Xue C, Liu Y, Wang J,etal. Consumption of medium- and long-chain triacylglycerols decreases body fat and blood triglyceride in Chinese hypertriglyceridemic subjects[J]. Eur J Clin Nutr, 2009, 63(7):879-886.

[9] Liu Y, Wang J, Zhang R,etal. A good response to oil with medium- and long-chain fatty acids in body fat and blood lipid profiles of male hypertriglyceridemic subjects[J]. Asia Pac J Clin Nutr, 2009, 18(3):351-358.

[10] Montgomery M K, Osborne B, Brown S H,etal. Contrasting metabolic effects of medium- versus long-chain fatty acids in skeletal muscle[J]. J Lipid Res, 2013, 54(12):3322-3333.

[11] Liu W L, Liu W, Liu C M,etal. Medium-chain fatty acid nanoliposomes suppress body fat accumulation in mice[J]. Brit J Nutr, 2011, 106(9):1330-1336.

[12] Ooyama K, Kojima K, Aoyama T,etal. Decrease of food intake in rats after ingestion of medium-chain triacylglycerol[J]. J Nutr Sci Vitaminol, 2009, 55(5):423-427.

[13] Han J, Hamilton J A, Kirkland J L,etal. Medium-chain oil reduces fat mass and down-regulates expression of adipogenic genes in rats[J]. Obes Res, 2003, 11(6):734-744.

[14] Liu Y H, Xue C Y, Zhang Y,etal. Triglyceride with Medium-Chain Fatty Acids Increases the Activity and Expression of Hormone-Sensitive Lipase in White Adipose Tissue of C57BL/6J Mice[J]. Biosci Biotechnol Biochem, 2011, 75(10):1939-1944.

[15] Liu Y H, Zhang Y, Xu Q,etal. Increased norepinephrine by medium-chain triglyceride attributable to lipolysis in white and brown adipose tissue of C57BL/6J mice[J]. Biosci Biotechnol Biochem, 2012, 76(6):1213-1218.

[16] Yamagishi K, Hori M, Iso H. Fish and omega-3 polyunsaturated fatty acids in relation to risk of cardiovascular disease[J]. Japa J Clin Med, 2013, 71(9):1552-1557.

[17] Sato K, Cho Y, Tachibana S,etal. Impairment of VLDL secretion by medium-chain fatty acids in chicken primary hepatocytes is affected by the chain length[J]. J Nutr, 2005, 135(7):1636-1641.

[18] Xie C, Woollett L A, Turley S D,etal. Fatty acids differentially regulate hepatic cholesteryl ester formation and incorporation into lipoproteins in the liver of the mouse[J]. J Lipid Res, 2002, 43(9):1508-1519.

[19] Ronis M J, Korourian S, Zipperman M,etal. Dietary saturated fat reduces alcoholic hepatotoxicity in rats by altering fatty acid metabolism and membrane composition[J]. J Nutr, 2004, 134(4):904-912.

[20] Wein S, Wolffram S, Schrezenmeir J,etal. Medium-chain fatty acids ameliorate insulin resistance caused by high-fat diets in rats[J]. Diabe/Metab Res Revi, 2009, 25(2):185-194.

[21] Beynen A C, Kappert H J, Lemmens A G,etal. Plasma lipid concentrations, macronutrient digestibility and mineral absorption in dogs fed a dry food containing medium-chain triglycerides[J]. J Anim Physiol An N, 2002, 86(9-10):306-312.

[22] Hauenschild A, Bretzel R G, Schnell-Kretschmer H,etal. Successful treatment of severe hypertriglyceridemia with a formula diet rich in omega-3 fatty acids and medium-chain triglycerides[J]. Ann Nutr & Metab, 2010, 56(3):170-175.

[23] Rudkowska I, Roynette C E, Nakhasi D K,etal. Phytosterols mixed with medium-chain triglycerides and high-oleic canola oil decrease plasma lipids in overweight men[J]. Metab: Clin Experi, 2006, 55(3):391-395.

[24] Tholstrup T, Ehnholm C, Jauhiainen M,etal. Effects of medium-chain fatty acids and oleic acid on blood lipids, lipoproteins, glucose, insulin, and lipid transfer protein activities[J]. The American J Clin Nutr, 2004, 79(4):564-569.

[25] Han J, Farmer S R, Kirkland J L,etal. Octanoate attenuates adipogenesis in 3T3-L1 preadipocytes[J]. J Nutr, 2002, 132(5):904-910.

[26] Liberato M V, Nascimento A S, Ayers S D,etal. Medium chain fatty acids are selective peroxisome proliferator activated receptor (PPAR) gamma activators and pan-PPAR partial agonists[J]. PloS one, 2012, 7(5):36297.

[27] Xu Q, Xue C, Zhang Y,etal. Medium-chain fatty acids enhanced the excretion of fecal cholesterol and cholic acid in C57BL/6J mice fed a cholesterol-rich diet[J]. Biosci Biotechnol Biochem, 2013, 77(7):1390-1396.

[28] Suzuki M, Takaishi S, Nagasaki M,etal. Medium-chain fatty acid-sensing receptor, GPR84, is a proinflammatory receptor[J]. J Biolo Chemis, 2013, 288(15):10684-10691.

[29] Mane J, Pedrosa E, Loren V,etal. Partial replacement of dietary (n-6) fatty acids with medium-chain triglycerides decreases the incidence of spontaneous colitis in interleukin-10-deficient mice[J]. J Nutr, 2009, 139(3):603-610.

[30] Kono H, Fujii H, Asakawa M,etal. Protective effects of medium-chain triglycerides on the liver and gut in rats administered endotoxin[J]. Ann Surg, 2003, 237(2):246-255.

[31] Bertevello P L, De Nardi L, Torrinhas R S,etal. Partial replacement of omega-6 fatty acids with medium-chain triglycerides, but not olive oil, improves colon cytokine response and damage in experimental colitis[J]. J Paren Ente Nutr, 2012, 36(4):442-448.

[32] Shinohara H, Wu J, Aoyama T. Effect of randomly interesterified triacylglycerol containing medium- and long-chain fatty acids on hepatic fatty acid oxidation after a single administration to rats[J]. Biosci Biotechnol Biochem, 2010, 74(11):2336-2338.

(2014-03-13收稿 2014-04-12修回)

(责任编辑 岳建华)

国家自然科学基金(81172667)

薛长勇，硕士，主任医师，E-mail:cnxcy@163.com

100853北京，解放军总医院营养科

R151