营养膳食因素调节同型半胱氨酸代谢的研究进展

孟 斌 综述 张 敏 审校

综述

营养膳食因素调节同型半胱氨酸代谢的研究进展

孟 斌1综述 张 敏2审校

同型半胱氨酸；营养；维生素；类黄酮

同型半胱氨酸(homocysteine, Hcy)是蛋氨酸(methionine, Met)代谢的中间产物，血浆Hcy水平的升高不仅与肝硬化、慢性肾病、神经系统疾病、妊娠高血压综合征等疾病有密切关系[1-3]，而且还是心血管疾病的独立危险因素[4]。流行病学调查和临床研究表明，不但性别和遗传等因素与高Hcy相关，而且营养膳食因素也是导致高Hcy血症的重要原因。笔者就营养物质在Hcy代谢过程中的调节作用做一综述。

1 Hcy的代谢

Hcy为非蛋白含硫氨基酸，是Met代谢中的重要中间产物，Met在ATP的参与下，由蛋氨酸腺苷转移酶(methionine adenosyltransferase，MAT)催化生成S-腺苷蛋氨酸(S-adenosylmethionine，SAM)，SAM在甲基转移酶催化下，去甲基(-CH3)生成S-腺苷同型半胱氨酸(S-adenosylhomoeysteine，SAH)， SAH则进一步由S-腺苷同型半胱氨酸水解酶水解为腺苷和Hcy。体内Hcy主要经转甲基或转硫化途径进行代谢[5]。转甲基途径：Hcy可以通过甲基化重新生成Met，甲基来自N5-甲基四氢叶酸或者甜菜碱。在体内多种组织中，以N5-甲基四氢叶酸作为甲基供体，它在蛋氨酸合成酶(methionine synthase, MS)的催化下以维生素B12为辅酶，转甲基给Hcy，重新生成Met；同时，在肝组织中，也可由甜菜碱作为甲基供体，在甜菜碱同型半胱氨酸甲基转移酶(betaine-homocysteine methyltransferase，BHMT)的作用下，Hcy接受甲基生成Mct。转硫化途径：Hcy在胱硫醚-β-合成酶(cystathionine-beta-synthase，CBS)的催化下，以维生素B6为辅酶，与丝氨酸反应生成胱硫醚。胱硫醚被维生素B6为辅酶的胱硫醚-γ-裂解酶(cystathionine-γ-lyase，CSE)水解为半胱氨酸(cysteine, Cys)， 半胱氨酸进一步参与含硫蛋白质和谷胱甘肽合成，或者分解成α-酮丁酸、牛磺酸(taurine, Tau)以及硫化氢等。研究认为，膳食补充1%Met在不产生其他不良反应的条件下，可以显著提高SAH含量，抑制转硫化途径中限速酶CBS活性，从而使血清Hcy水平亦显著升高[6，7]。

2 维生素对Hcy代谢的调节作用

物质代谢与它的辅助因子密切相关，对Hcy来说，维生素B6、B12和叶酸是Hcy代谢的重要辅助因子或辅酶。维生素B6以5-磷酸吡哆醛的形式作为辅助因子，参与Hcy转硫化代谢。同时，B6还可以作为亚甲基四氢叶酸还原酶(methyl-entetrahydrofolate reductase，MTHFR) 的辅酶，MTHFR催化 N5，N10-甲基四氢叶酸形成N5-甲基四氢叶酸参与Hcy 再甲基化，这一过程维生素B12也作为辅因子。Hur等[9]通过对4928名(男2495名，女2433名)12～19岁人群研究表明，全谷类食物的摄入可以使该人群血清和红细胞内的叶酸水平升高，同时男性人群中Hcy水平降低。Scorsatto等[8]通过对93名女性队列研究，结果表明，膳食面粉中强化叶酸能够有效降低血浆Hcy水平。另外，一些抗氧化维生素如A、E和C的摄入减少同样促使血浆Hcy水平升高[10]， Esfahani等[11]通过对MEDLINE 和 EMBASE上相关文献系统分析后认为，摄入富含水果和蔬菜膳食的人群，血清抗氧化维生素(维生素C和β-胡萝卜素)含量显著升高，而Hcy水平较低。Sönmez等[12]认为维生素E与Hcy水平呈负相关，其原因主要是由于维生素E的抗氧化作用保护了叶酸的消耗，从而降低血浆Hcy水平。Yardim等[13]认为，尽管抗氧化维生素(维生素C、维生素E和维生素A/β-胡萝卜素)与Hcy呈负相关，但是膳食补充这些维生素并不能降低血浆Hcy水平。

由上可见，血浆叶酸或维生素B12含量与Hcy呈负相关，膳食补充叶酸和维生素B12能够有效降低禁食血浆Hcy水平。另外，虽然维生素B6是Hcy转硫化代谢的重要辅助因子或辅酶，膳食缺乏维生素B6可以抑制CBS和CSE酶的活性，导致Hcy水平升高；但是，关于维生素B6对高Hcy血症的影响仍有争议，尽管有些研究者认为对肾衰竭透析患者补充维生素B6能够预防Hcy的升高。但也有研究表明，单独补充维生素B6可能对Hcy浓度调节作用很小，甚至没有影响[14]。

3 甜菜碱对Hcy代谢的调节作用

甜菜碱分布于多种食物中，如鱼、甜菜根、豆类等，甜菜碱也可以在肝脏和肾脏中通过膳食中的胆碱合成。作为甲基供体，甜菜碱在BHMT催化下参与Hcy再甲基化代谢。研究认为，补充6 g/d甜菜碱能够降低严重高Hcy血症[15]。另外，膳食补充甜菜碱也可以降低Hcy，估计每天需要摄入甜菜碱300～2500 mg，然而调查表明，正常膳食甜菜碱摄入量很低，不超过400～500 mg[16]。Atkinson等[17]对8名(22～36岁)男性蛋氨酸负载后,口服补充甜菜碱(500 mg/d)和进食高甜菜碱膳食(约800 mg/d)，结果表明二者均显著降低Hcy浓度，进食高甜菜碱膳食效果更佳。甜菜碱降低Hcy的机制主要是由于一方面作为甲基供体提供甲基，另一方面甜菜碱使BHMT活性增强从而降低Hcy。虽然长期保持高甜菜碱膳食在实际操作中还是有一定局限性，但通过膳食强化补充甜菜碱是可行的。

4 脂肪及脂肪酸对Hcy代谢的调节作用

膳食脂肪是人体重要营养素，脂肪摄入过多加速机体动脉硬化[18]，高脂肪膳食导致的Hcy水平升高可能是其中原因之一。Bravo等[19]研究认为，机体57%热能来自膳食脂肪，可以明显下调其mRNA表达和降低CBS和CSE活性，从而升高血浆Hcy水平。脂肪酸结构不同对Hcy的代谢影响亦不同。Berstad等[20]报道，饱和脂肪酸摄入量每增加12～15 g，血浆Hcy浓度提高约6%。然而Voon等[21]认为，膳食饱和脂肪酸棕榈酸、肉豆蔻酸和单不饱和脂肪酸油酸并没有改变人群餐后和空腹血浆Hcy浓度。n-3多不饱和脂肪酸(polyanstnrated fatty acid, PUFA)认为对心血管系统起到积极地保护作用，膳食摄入富含n-3 PUFA的鱼油可以提高组织的n-3 PUFA。流行病学调查，以及动物和细胞实验结果也表明，n-3 PUFA与血浆Hcy水平呈负相关[22,23]。Huang[22]通过对文献Meta分析，结果表明摄入高n-3 PUFA可以降低血浆Hcy水平。关于n-3 PUFA降低血浆Hcy机制，主要可能是n-3 PUFA一方面下调MAT mRNA的表达，另一方面上调了MTHFR mRNA和CSE mRNA的表达，从而降低血浆中Hcy水平[23]。关于n-3 PUFA对关键酶基因表达具体调控机制及酶活性的影响尚不清楚。

5 类黄酮对Hcy代谢的调节作用

类黄酮是一类含有酚羟基的化合物，包括黄酮醇、黄烷醇、黄酮、异黄酮、原花色素、花青素等，目前关于类黄酮对Hcy的影响仍有争议。动物实验结果表明，原花青素使血浆Hcy水平升高，细胞实验同样认为，槲皮素通过提高甲基化能力提高了细胞培养液中Hcy浓度。文献[23]认为，大量摄入茶叶中绿原酸也可以升高Hcy度；但也有研究发现饮茶对Hcy水平没有影响，甚至认为大量饮茶可以降低血浆中Hcy水平，以上研究结果的不一致，说明急性动物实验茶多酚对Hcy的影响不能代表人群常规饮茶对Hcy的影响[24]。大量人群实验结果表明，类黄酮的摄入与心血管疾病的发病呈负相关，动物实验结果表明，膳食摄入儿茶素或槲皮素1.2～2 mg/(kg·d)能够减缓载脂蛋白E缺乏诱导的大鼠动脉粥样硬化的进程，且认为儿茶素通过对Hcy转硫化途径中CBS酶活性的影响，可以显著降低血清Hcy水平[25]，而槲皮素作用效果不明显。但也有细胞实验结果表明，槲皮素可以降低氧化应激后Hcy的水平。Zhao等[26]将含0.5%槲皮素饲料喂养大鼠14 d后，发现编码Hcy转甲基途径中BHMT的Bhmt基因表达下调，而编码转硫化途径中的关键酶CSE 的Cth基因表达上调。Meng等[27]发现，通过对Met负载大鼠补充不同剂量槲皮素后，大鼠血清Met、Hcy水平下降，Cys和Tau含量升高，提示槲皮素有可能通过调节Hcy转硫化代谢途径，减少Hcy生成而发挥防治AS的作用。

6 其他营养素对Hcy代谢的调节作用

微量元素锌、硒和铜是机体必需的营养素，在人体核酸、蛋白质代谢中起着重要的作用。锌、硒和铜是BHMT、MS以及MTHFR催化功能必需的微量元素，但是关于膳食锌、硒和铜对Hcy水平的影响，各家报道尚有争议。Ducros等[28]研究认为，锌缺乏使MS活性增加，N5-甲基四氢叶酸含量下降，血清Hcy水平下降；而Hong等[29]通过对老年人群补锌后，未发现对Hcy水平产生影响。硒和铜缺乏导致机体MS活性和N5-甲基四氢叶酸含量下降，Hcy水平升高[30]。动物实验表明，补充铜和硒后可以降低血浆Hcy水平，但是对于人群过量补充铜或硒是否可以提高MS活性并降低血浆Hcy水平，仍需要进一步证明[31]。动物实验结果表明，补充牛磺酸可能抑制高Hcy和高Met血症的发展，并且抑制高脂饮食对血浆Hcy和Met水平的影响[32]。人群干预结果显示，通过对健康中年女性(33～54岁)每天补充3 g牛磺酸4周，发现血浆Hcy浓度显著降低，且与血浆牛磺酸浓度呈负相关[33]。关于牛磺酸对Hcy代谢的调节机制尚不明确，有研究认为牛磺酸并不是通过改变Hcy的代谢从而发挥调节作用，而可能是通过干扰Met的吸收从而降低血浆Hcy和Met水平[32]。

综上所述，补充维生素B6、维生素B12和叶酸等是降低Hcy的主要途径，但是，对于高剂量补充B族维生素以降低Hcy，防治心脑血管疾病仍有争议。因此，寻找更为安全有效的措施来防治高Hcy血症具有重要意义。多不饱和脂肪酸及某些植物化学物质在防治心血管疾病上具有积极作用，但其对Hcy代谢调节作用的具体机制及安全剂量尚不清楚。另外，膳食中其他宏量和微量营养素亦对Hcy的代谢产生错综复杂的影响，因此，综合评价膳食因素与Hcy代谢关系还需要流行病学和实验室的深入研究。

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(2013-11-11收稿 2014-02-26修回)

(责任编辑 尤伟杰)

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