TGF-β1基因-509C/T多态性与牙周炎相关性的Meta分析

郑 敏, 沈艳芳

TGF-β1基因-509C/T多态性与牙周炎相关性的Meta分析

郑 敏1, 沈艳芳2

目的采用Meta分析的方法评价转化生长因子β1(transforming growth factor beta1，TGF-β1)基因-509C/T多态性与牙周炎的相关性。方法计算机检索PubMed、EMbase、中国知网、万方和中国生物医学文献数据库，查找国内外公开发表的TGF-β1基因-509C/T多态性与牙周炎相关性的病例-对照研究，检索时限均为1990-01-01至2013-08-08，并追溯纳入文献的参考文献，由2位评价员独立进行文献筛选、资料提取和质量评价后，采用Stata12.0软件进行Meta分析。结果最终纳入4个病例-对照研究，包括牙周炎患者342例，对照组347例。Meta分析结果显示，各基因模型均无统计学意义。C/Tvs. C/C,OR=0.83, 95%CI=0.59-1.17,P=0.29； T/Tvs. C/C,OR=0.66, 95%CI=0.29-1.50,P=0.32；(C/T+T/T)vs. C/C,OR=0.78, 95%CI=0.55-1.12,P=0.18；T/Tvs. (C/T+C/C),OR=0.75, 95%CI=0.32-1.72,P=0.49；Tvs. C,OR=0.83, 95%CI=0.60-1.16,P=0.50。结论TGF-β1基因-509C/T多态性可能与牙周炎发病无关。

转化生长因子；基因多态性；牙周炎；Meta分析；病例-对照研究

牙周炎主要由牙周条件致病菌引起的牙周组织炎性反应[1]，是最常见的口腔疾病，在世界范围内的发病率为10%～15%[2]。牙周病可引起人体免疫反应[3]，与很多全身系统疾病有关[4]，如心血管疾病[5]、糖尿病[6]、不良妊娠结局[7]，在世界范围内已引起广泛的关注[8]。牙周炎可分为慢性牙周炎(chronic periodotitis，CP)和侵袭性牙周炎(aggressive periodontitis，AgP)，其中CP影响了30%的成人，并且7%～13%的成人将发展成重度破坏性牙周病甚至牙丧失[9]。

牙周炎具有复杂的病因，传统认为微生物、环境等是牙周炎的主要因素，更多的研究表明基因因素在牙周炎的发生与进展中都起着关键性的作用[10-14]。有研究表明，TGF-β1基因-509C/T多态性与牙周炎具有相关性，但也有一些研究得到相反的结论，对于TGF-β1基因-509C/T多态性是否与牙周炎相关存在一定的争论。因此，本研究搜集现有公开探讨TGF-β1基因-509C/T多态性的病例-对照研究，并按照MOOSE(meta-analysis of observational studies in epidemiology)标准[15]进行Meta分析，以期得出较为明确及客观的结论，为临床牙周炎预防提供更科学的依据。

1 资料与方法

1.1 入选和排除标准 按照PICOS原则[16]，Meta分析纳入标准为：(1)研究对象为经临床确诊为牙周炎的患者；(2)研究设计类型为病例对照研究。文中资料齐全、数据完整；病例组为牙周炎的患者，对照组为健康人群且符合Hardy-Weinberg遗传平衡定律，并不患有其他全身系统疾病(如糖尿病、高血压等)；(3)结局指标为牙周炎发病风险。排除研究数据不全、缺失主要结局指标数据、无法获取全文的文献。

1.2 文献检索 计算机检索PubMed、EMbase、中国知网、万方和中国生物医学文献数据库，查找国内外公开发表探讨TGF-β1与牙周炎的相关性的病例-对照研究，检索时限均为1990-01-01至2013-08-08，并追溯纳入文献的参考文献。中文检索词为：转化生长因子、TGF-β1、基因多态性、牙周炎；英文检索词为transforming growth factor beta1、TGF-β1、periodontitis、periodontal disease。

以PubMed为例，检索策略为：

#1：“transforming growth factor beta1” OR “TGF-β1”

#2：“periodontitis” OR “periodontal disease” OR “paradontosis” OR “parodontopathy” OR “periodontium”

#3：#1 AND #2

1.3 资料提取 由两位评价员按照提前设计好的资料提取表格分别独立提取信息，然后交叉核对，若遇分歧通过讨论解决。资料提取信息包括：第一作者姓名、发表年限、研究地点、样本特征(年龄、性别、例数以及对照组是否符合H-WE)、校正因素等。

1.4 质量评价 根据STREGA(strengthening the reporting of genetic association studies)声明[17]对纳入研究进行方法学质量评价，然后进行核对，如遇分歧，通过讨论解决。STREGA声明评价内容包括：(1)样本量是否充足；(2)诊断标准是否清楚；(3)分组匹配情况；(4)对照组与病例组的可比性如何，对照组是否符合H-WE；(5)基因检测方法的合理性如何；(6)数据是否充分。以上每项1分，共计6分，若总分≥3分，则为质量可靠。

1.5 统计学处理 采用Stata 12.0软件进行Meta分析，并计算各纳入研究的对照组是否符合H-WE，以OR及其95%CI表示效应量。首先采用Cochrane

Q检验和I2对纳入研究进行异质性检验，根据I2值进一步进行定量分析，按75%、50%、25%将异质性分为高、中、低三个等级[18]，检验水准为α=0.1，各研究间存在异质性，采用随机效应模型进行合并并进一步探讨异质性的来源；若P>0.1，则研究间具有同质性，采用固定效应模型。

2 结 果

2.1 文献检索结果 共检出168篇文献，去除重复发表后得到80篇，阅读题目和摘要初筛后得到12篇，在通过阅读全文排除不符合纳入标准的文献，最终纳入4篇文献。

2.2 纳入研究的基本特征及质量评价 纳入的4篇文献共有牙周炎患者342例，对照组347例。且所纳入研究质量均较高。纳入研究的特征及质量评价见表1。

注：PB，人群来源；HB，医院来源

2.3 Meta分析结果 因本Meta分析纳入的研究较少，故全部采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示TGF-β1基因-509C/T多态性与牙周炎无相关性(图1)：(1)C/Tvs. C/C模型，OR=0.83, 95%CI( 0.59,1.17 ),P=0.29；(2)T/Tvs. C/C模型，OR=0.66, 95%CI(0.29,1.50),P=0.32；(3)(C/T+T/T)vs. C/C模型，OR=0.78, 95%CI(0.55,1.12),P=0.18；(4)T/Tvs.(C/T+C/C)模型，OR=0.75, 95%CI(0.32, 1.72),P=0.49；(5)Tvs. C模型，OR=0.83, 95%CI(0.60,1.16),P=0.50。

2.4 发表偏倚及异质性检验 由于本研究纳入研究数量较少，鉴于发表偏倚检测方法在这种情况下检验效能都受到限制，故不做检验。由于研究数量较少，也不适于进行亚组分析等探索异质性来源的方法，故也不做处理。

3 讨 论

细胞因子在牙周炎的发生和发展中起着重要的作用，尤其是促炎性细胞因子在微生物引起的破坏性炎性反应中起着决定性的作用[23]。在牙周炎的进展中，牙周组织成纤维细胞分泌的细胞因子和趋化因子水平升高。

TGF-β1是一种高度保守和广泛表达的细胞因子，可以促进伤口成纤维细胞的分化和修复组织[24]。另一方面，研究发现TGF-β1的分泌可以通过感受细胞凋亡来实现，并加速炎性反应的结束[25]。在牙周组织中，TGF-β1通过抑制重金属蛋白酶(matrix metalloproteinases, MMPs)的转录和激活组织抑制剂(tissue inhibitor of MMPs，TIMP)的表达来抑制蛋白水解酶的活性[26]，并能刺激由成纤维细胞和骨基质细胞组成的结缔组织的增生[27]，导致细胞外基质的形成和诱导纤维化。但是，研究发现TGF-β1也介导中性粒细胞、单核细胞、肥大细胞以及淋巴细胞的趋化性，在牙周炎的早期会加重牙周支持组织的破坏[28]。大量研究表明，TGF-β1的分泌浓度主要是由基因控制的，但其机制仍知之甚少[28,29]。

有研究者做了TGF-β1基因-509C/T多态性与牙周炎发病风险的相关研究，但是研究结果却不一致，同时这些研究都是基于小样本的病例-对照研究[19-22]，因此其可信度受到质疑。Meta分析是将具有同质性的研究进行效应值的合并，以克服小样本研究的缺点，近年来已被广泛用于基因多态性研究的领域。

本研究搜集了目前所能获得的关于TGF-β1基因-509C/T多态性与牙周炎发病风险的相关研究，并对其结果进行了Meta分析。结果表明，TGF-β1基因-509C/T等位基因C可能与牙周炎发病无关。但由于本研究纳入的原始研究数量过少，限制了本研究结果的可信度，另一方面也说明目前进行此项研究的必要性，仍需大量学者进行高质量的相关研究，以进一步来验证本研究结论。

另外，从Meta分析方法本身来讲，是基于原始研究数据上的，是一种二次研究，因此该方法本身就存在一定的局限性。本研究纳入的研究类型为病例对照研究，虽然该类型研究证据等级起点为低级证据，但该类型研究也是病因研究的不可缺少的方法之一。鉴于本研究的这些局限性，病因推断能力受到一定的限制，因此需要更广泛的临床研究来验证本研究的结论。尽管如此，本研究仍能为临床提供一定的参考价值。

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(2013-11-11收稿 2014-02-27修回)

(责任编辑 武建虎)

AssociationbetweenTGF-β1gene-509C/Tpolymorphismandperiodontitis:ameta-analysis

ZHENG Min1and SHEN Yanfang2. 1. Department of Stomatology, 2. Medical Examination Center, The Central Hospital of Enshi Tujia and Miao Autonomous Prefecture, Enshi 445000, China

ObjectiveTo evaluate the association between periodontitis and-509C/T polymorphism in transforming growth factor beta1 (TGF-β1) gene.MethodsThe PubMed, EMbase, CNKI, WanFang, and CBM databases were searched from January 1, 1990 to August 8, 2013 to collect case-control studies about the relationship between periodontitis and-509C/T polymorphism in TGF-β1gene. Two reviewers independently screened the literature according to the inclusion and exclusion criteria, extracted data, evaluated the quality. Then the meta-analysis was conducted using Stata12.0 software.ResultsA total of 4 case-control studies involving 342 in periodontitis and 347 healthy volunteers were included. The results of meta-analysis showed that there was no statistically significant association between-509C/T polymorphism and periodontitis. For C/Tvs. C/C,OR=0.83, 95%CI=0.59-1.17,P=0.29; for T/Tvs. C/C,OR=0.66, 95%CI=0.29-1.50,P=0.32; for (C/T+T/T)vs. C/C,OR=0.78, 95%CI=0.55-1.12,P=0.18; for T/Tvs. (C/T+C/C),OR=0.75, 95%CI=0.32-1.72,P=0.49; for Tvs. C,OR=0.83, 95%CI=0.60-1.16,P=0.50.ConclusionsThe-509C/T polymorphism in TGF-β1gene may have no association with periodontitis.

transforming growth factor beta1; polymorphism; periodontitis; meta-analysis; case-control study

郑 敏，本科学历，主治医师，E-mail: 40086784@qq.com

445000，湖北省恩施土家族苗族自治州中心医院：1. 口腔科, 2. 健康体检中心

沈艳芳，E-mail：esshenyanfang@163.com

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