颅脑创伤诊疗新进展

张 赛，李晓红

专家论坛

颅脑创伤诊疗新进展

张 赛，李晓红

创伤性脑损伤；血栓弹力图；黏弹性凝血试验；旋转血栓弹力测量

创伤性脑损伤(traumatic brain injury，TBI)，简称颅脑创伤，是威胁人类生命的主要伤病之一。随着社会经济水平的不断提高，高速交通工具的应用更为普及，建筑业的高速发展，加之出现的各种快速、刺激性的体育运动，使TBI的发生率呈持续攀升的趋势。TBI，尤其是重型TBI(GCS≤8分)，因其高病死率和高致残率，给社会和家庭带来了沉重的负担。国内外学者和临床医疗工作者经过数十年坚持不懈的努力，对TBI发病机制的认识已不断深入，使TBI患者的救治效果显著提高。我院作为国内大型综合性创伤救治中心，每年收治1000余例TBI患者，其中重型TBI患者约占30%。由于院前急救水平的提升，以及我院开颅清创减压术、颅内压监测、床旁CT、血栓弹力图等措施的综合应用，截至2013年我院重型TBI的病死率已降至30%以下，达到欧美国家的救治标准。TBI诊疗的研究始终是被关注的重点。虽然，在近十年来该领域未能出现里程碑式的突破，但仍在诸多方面取得了可喜的进展。

1 多参数监测技术在神经重症监护室的应用

中枢神经系统在受到原发损伤后，触发缺血缺氧、水电解质和酸碱代谢紊乱、钙内流等一系列病理生理改变，从而导致神经继发性损伤。继发性损伤的程度对TBI的预后有很重要的影响。及时有效地发现并估计继发性脑损伤的程度，不仅可以准确判断预后，还能及时根据病情变化，指导调整治疗方案，最大限度地改善预后。因此，多参数监测技术对神经重症监护室(neurological intensive care unit，NICU)中病情的评估和治疗方案的确定起着越来越重要的作用[1, 2]。目前已有的监测技术主要包括颅内压监测、脑氧分压监测、脑血流监测、微透析技术等[3]。这些监测技术又分为无创监测和有创监测。无创监测具有操作简单、无组织损伤、无感染倾向、患者及家属配合度高的特点，但缺乏一定的精确度和特异性；有创监测因其动态、连续、直接等监测特点，在准确性和及时性上有着无创监测不可比拟的优势，但也存在仪器昂贵、脑组织损伤、颅内感染等不可忽视的弊端。随着NICU监护水平的提高和有创监测仪器及技术的改进，对于损伤和感染方面的担忧会逐渐减少。在欧美发达国家，这些有创技术已广泛应用于临床患者，成为重症治疗措施中不可缺少的组成部分；在我国，除了颅内压(intracranial pressure，ICP)监测在一部分规模较大的NICU得到开展以外，其他的监测技术还有待推广。

ICP监测是历史最悠久的临床监测技术之一。目前世界上主要TBI治疗中心都在使用ICP监测进行治疗指导[4, 5]，可以直观反映ICP的动态变化，避免了单纯依靠体征和间接征象估计颅内压而出现脑疝的严重后果，这也是ICP监测最初的主要目的[6]。监测的另一目的是通过调整ICP以维持适当的脑灌注压(cerebral perfusion pressure，CPP)[7]。ICP监测是CPP监测的基础；CPP为平均动脉压(mean arterial pressure，MAP)与ICP的差值。ICP监测可分为多种类型，如脑室内探头、脑实质探头、蛛网膜下腔探头、硬脑膜外探头、腰穿测压和经颅多普勒等。根据测量的准确性，目前临床上多采用脑室内和脑实质探头技术。脑室内监测是目前临床上最常用的方法，是ICP监测的“金标准”[8, 9]，其方法是将脑室外引流管或含有光导纤维探头的导管置入侧脑室，另一端分别连接相应的压力传感器测量。脑实质内监测的主要缺点是传感器易脱落移位，只能反映局部ICP，且不能引流脑脊液，起不到治疗的作用。通常只有在脑肿胀明显、脑室极小的情况下，才可作为无法实施脑室内测压的替代疗法。

2 亚低温治疗重型TBI的现状与未来

作为国内开展亚低温救治重型TBI的重点治疗中心，我院已对2000余例重型 TBI患者进行了此治疗，并进行了多项生化指标和生命指征的实时监测和预后评价。目前亚低温的最佳初始降温时间为伤后3 h以内，最佳温度窗为肛温33～35 ℃。关于治疗时程，欧美国家多采用24～48 h短时程治疗，日本学者主张7～14 d长时程的治疗[10]。而国内学者则认为，TBI患者亚低温治疗的持续时间应根据患者的病情而定，通常在3～14 d，对于严重脑水肿和重度颅内高压的患者，亚低温治疗的时间要相应延长；而对于无严重脑水肿和颅内高压的患者，其治疗时间则应适当缩短[11]。目前，我国正在进行一项多中心、前瞻性、长时程亚低温治疗重型TBI的临床试验，期待获得一些有价值的依据。

亚低温的作用机制主要包括：(1)通过降低多种生物化学反应程度，以降低脑组织代谢率和脑耗氧量；(2)通过降低氧弥散阈值，调节脑血流，改善神经细胞的缺血缺氧状态；(3)减少钙内流，抑制细胞内钙超载；(4)减少兴奋性神经毒性递质的释放和积累，以及减少炎性递质的合成与释放；(5)抑制白三烯生成，保护血-脑脊液屏障，减轻脑水肿及降低颅内压等[12]。TBI的病理生理过程复杂，涉及多个环节，因此，有着多种保护机制的亚低温对TBI的治疗具有较大的竞争力。美国神经外科协会和脑外伤基金会推荐的重型创伤性脑损伤治疗指南(2007版)中[13]，将亚低温作为三线治疗方法，建议谨慎应用，并继续进行临床探索研究。

包括我院在内的国内外大量TBI动物实验结果高度一致，亚低温治疗具有显著的脑保护作用[14,15]。然而，亚低温治疗TBI的临床研究结果却存在争议[16-18]。TBI亚低温治疗的维持时间可能也是导致临床研究结果争议的主要原因。如前所述，欧美国家多采用24～48 h短时程治疗。虽然我国学者在临床研究方面也取得了很大的进步，但还需要多中心随机对照研究的系统性可靠证据支持。目前国际循证医学证据和指南导向，仍由欧美学者主导。Clifton是欧美最具有代表性的亚低温研究学者，他先后主持了“全国急性脑损伤研究：低温Ⅰ”(the national acute brain injury study: hypothermia Ⅰ，NABISH Ⅰ)[16]和“全国急性脑损伤研究：低温Ⅱ”(the national acute brain injury study: hypothermia Ⅱ，NABISH Ⅱ)[19]研究。在NABISH Ⅰ研究中，亚低温对GCS 6～8分，年龄<45岁，伤后6 h内到达医院的TBI患者具有肯定的疗效。然而，在NABISH Ⅱ研究中，亚低温治疗的维持时间为48 h(33℃)，复温速率为0.5 ℃/2 h，颅内压却在复温后出现了顽固性增高，最终亚低温治疗显示出无效的结果。Clifton提出亚低温治疗的短时程造成的颅内压反弹，可能是导致该研究亚低温治疗无效的主要原因之一[20]。TBI后颅内压增高通常出现在48 h或72 h以后。一些欧美学者也认识到，24～48 h的治疗时程偏短，不利于控制颅内压，亚低温的最佳治疗时间可能在48～96 h。由此可见，治疗方案的个体化与否、亚低温维持的时程长短及颅内压的控制水平，或许是决定亚低温治疗有效性的关键因素；对此，未来还需要一些更为优化和合理的临床研究方案，以进一步确定亚低温的有效性。

3 创伤性凝血病的进展

急性创伤性凝血病(acute traumatic coagulopathy，ATC)，是指由于大量出血及组织损伤后激活纤溶及抗凝途径，在创伤早期就出现的急性凝血功能紊乱。ATC进展迅速，且在伤后数十分钟乃至数分钟之内即出现[21]。ATC是多因素共同作用的结果，其发生取决于凝血、抗凝及纤溶机制的相互作用，内源性系统性抗凝及纤维蛋白溶解很可能是ATC的主导因素[22]，但目前认为组织损伤、休克、血液稀释、低体温、代谢性酸中毒和炎性反应是ATC的关键启动因素。

TBI，尤其是重型TBI合并其他脏器严重创伤时，出现ATC的概率较大。对于TBI患者凝血病的早期诊断仍然是个难题，因为它缺乏特异性的症状和体征。应注意识别某些TBI早期高危因素，如难以控制的大出血、休克、酸中毒等，再根据创面、浆膜表面、皮肤切缘、血管穿刺处等部位的广泛渗血进行初步判断。目前还没有确切的测量方法能可靠地辨别急性期的凝血异常。早期的凝血指标及判断依据为：凝血酶原时间(prothrombin time，PT)>18 s，同时活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time，APTT)>60 s，国际标准化比值(international normalized ratio，INR)> 1.5，血小板和纤维蛋白原减少。但是，在早期血凝块形成的过程中，PT及APTT不能量化促凝药与抗凝药的相对活性[23]，血小板计数也不能鉴别及量化血小板功能障碍的程度[24]。

最新研究证实，黏弹性凝血试验(viscoelastic coagulation tests，VCT)是一种可能替代传统检测手段快速识别ATC的方法。VCT主要包括血栓弹力图(thromboelastogram，TEG)及旋转血栓弹力测量(rotational thrombelastometry，ROTEM)。两种方法采用的标本均为全血，可以快速地评估血凝块形成及分解的动态过程[25]。在接受大量输血的患者中，有21%的患者PT/APTT异常，而ROTEM异常的患者占64%，仅有10%接受大量输血的患者其PT或APTT延长[26]。为更好地监测TBI患者的凝血状态，及时诊断和治疗TBI后的ATC，我院也引进了一台TEG，通过对200余例TBI患者进行急性期凝血状态的检测，发现重型TBI伴严重合并伤的患者均有不同程度的ATC发生，为治疗提供了及时的参考依据。

4 神经干细胞的应用前景

毋庸置疑，神经干细胞基础研究和临床应用将是TBI领域未来数十年的热点和方向。1992年，Reynolds等首次从成体大鼠纹状体内分离获得了体外培养条件下能够不断分裂增殖，具有多向分化潜能的细胞群落，提出了神经干细胞(neural stem cells，NSCs)的概念。NSCs的发现极大地冲击了成体哺乳动物中枢神经系统不可再生的传统观念，使人们对神经系统的发生发育过程有了新的认识，开始重新审视包括TBI在内的神经系统疾病的治疗策略。目前对于TBI应用NSCs作为治疗措施的基础研究及临床试验主要体现在两个方面：一是体外干细胞分离培养增殖后和(或)定向诱导分化后移植；二是促进内源性NSCs的增殖、迁移和分化。

NSCs具有分化成神经元和神经胶质细胞的潜能，新生的神经元可在损伤部位形成信号传递中转，新生的胶质细胞可为再生的轴突提供营养支持，新生的少突胶质细胞可为裸露的或新生的轴突形成髓鞘，因此NSCs是神经功能重建的理想种子细胞[27]。哺乳动物成体NSCs主要集中在海马齿状回(dentate gyrus，DG)颗粒下区(subgranular zone，SGZ)和侧脑室下区(subventricular zone，SVZ)[28-30]。研究发现，DG区每天可产生4000～9000个新生细胞，约占GCL细胞总数的0.004%[31]。新生细胞的产生、分化、成熟和功能整合，经历一个由SGZ至GCL的迁移过程。NSCs在生理情况下增殖有限，多处于休眠静止状态，但在损伤等病理条件下可诱导NSCs增殖。近年来研究证实，TBI可大量激活SGZ区“休眠状态"的NSCs，诱导其增殖分化成神经元，进而修复受损的神经功能；而采用更昔洛伟依赖的Nestin-单纯疱疹病毒胸腺嘧啶核苷激酶转基因小鼠消除NSCs增生后，可抑制TBI后认知功能的恢复[32]，提示内源性NSCs对TBI神经功能修复的重要性。如何合理有效利用内源性NSCs技术来挽救患者生命，改善甚至恢复伤后感觉、运动躯体功能及认知情感高级神经功能，己经成为临床医学关注和研究的热点，这对于减轻伤者家属乃至社会的负担，对于提高伤者生存质量、恢复其家庭社会职能具有现实意义。

当然，TBI的诊疗进展不仅体现在多参数监护、亚低温治疗、急性创伤性凝血病和干细胞治疗这几个方面，还包括院前急救、急诊抢救、开颅手术、及时康复等。TBI的发病机制复杂多变，临床诊疗涉及多个环节，单靠某几个环节难以取得良好的疗效；需要各个方面齐头并进，做到环环相扣，才能提高TBI的治疗效果。

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(2014-01-22收稿 2014-02-08修回)

(责任编辑 武建虎)

国家自然科学基金(81271392，30872668)

张 赛，博士，主任医师，教授，E-mail: zhangsai718@yahoo.com

300162天津，武警后勤学院附属医院脑科医院

R641；R459.4