厄贝沙坦联合阿托伐他汀钙治疗早期糖尿病肾病的疗效

周西豫，白咏梅，徐小刚，杨建强，刘祖德

厄贝沙坦联合阿托伐他汀钙治疗早期糖尿病肾病的疗效

周西豫1，白咏梅1，徐小刚1，杨建强1，刘祖德2

目的观察阿托伐他汀钙联合厄贝沙坦治疗早期糖尿病肾病(diabetic nephropathy，DN)的临床疗效。方法75例符合早期糖尿病肾病诊断标准的患者随机分为三组：对照组、治疗A 组、治疗B组，每组各25例。对照组予以糖尿病常规治疗，在常规治疗基础上治疗A组加厄贝沙坦片；治疗B组加厄贝沙坦片及阿托伐他汀钙，疗程3个月。比较各组治疗前后总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、空腹血糖(FPG) 及餐后2 h血糖(2 hPG)、糖化血红蛋白(HbA1c)、血肌酐(Scr)、尿微量白蛋白(U-mAlb) 、尿β2微球蛋白(U-β2MG)等。结果治疗3个月后，各组FPG、2 hPG、HbA1c等指标比较，差异无统计学意义。治疗A组、治疗B组U-mAlb、U-β2MG、Scr、TC、TG较治疗前下降，HDL-C升高，差异有统计学意义(P<0.05)；各组治疗后比较，治疗B组U-mAlb、U-β2MG、Scr、TC、TG较对照组、治疗A组下降，HDL-C升高，差异有统计学意义(P<0.05)。结论早期糖尿病肾病采用厄贝沙坦联合阿托伐他汀钙治疗，能明显减少U-mAlb、U-β2MG，保护肾脏、减缓糖尿病肾病进程，同时对脂代谢紊乱也起到了明显抑制作用。

糖尿病肾病；厄贝沙坦；阿托伐他汀钙

糖尿病肾病(diabetic nephropathy，DN)是糖尿病最常见的慢性微血管并发症之一，成为终末期肾衰竭的主要原因[1]。其确切发病机制尚未完全明确，且临床缺乏特异有效的治疗药物，但早期积极干预可以阻止或延缓其发展。因此，积极寻找有效的延缓糖尿病肾病进展的综合治疗方法已成为医学领域的一个重要课题。本研究于2011-01至2013-01应用他汀类药物联合厄贝沙坦治疗DN，探讨其临床疗效。

1 对象与方法

1.1 对象 75例DN患者年龄45～65岁，均符合《中国2型糖尿病防治指南( 2010年版)》诊断标准[2]，且24 h尿中白蛋白(24 hUMA) 持续在30～300 mg。随机分成3组，分别为对照组、治疗A组、治疗B组，每组各25 例。其中对照组男13例，女12 例，平均(57.8±2.7) 岁；A组男12 例，女13 例，平均(56.2±3.1)岁；B组男11例，女14例，平均(57.2±1.6) 岁。三组性别、年龄等一般资料差异均无统计学意义，三组具有可比性。排除标准：原发性肾脏疾病，严重的心、脑、肝脏等疾病，肿瘤、结核、发热、妊娠、内分泌及结缔组织疾病等。所有入组患者均签署知情同意书。

1.2 方法 入组前均进行糖尿病宣传教育，包括饮食疗法、适当运动等，并给予口服降糖药物或胰岛素调节血糖治疗，使血糖达到正常范围。对照组给予以上常规治疗，治疗A组在常规治疗基础上，加厄贝沙坦(商品名安博维，杭州赛诺菲制药有限公司生产，150 mg/片)150 mg，1次/d，早饭前口服；治疗B组在常规治疗基础上加厄贝沙坦片150 mg，1次/d，以及阿托伐他汀钙(商品名立普妥，上海辉瑞制药有限公司生产，40 mg/片) 40 mg，1次/d，疗程3个月。

1.3 观察指标 各组患者在治疗前、后分别测定总胆固醇(TC) 、三酰甘油(TG) 、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C) 、空腹血糖(FBG) 、餐后2 h血糖(2 h PG)，以及尿微量白蛋白(U-mAlb)、血肌酐(Scr)、尿β2微球蛋白(β2-MG) 等，并观察有无相关药物不良反应。

2 结 果

2.1 血糖指标比较 治疗3个月后，各组FPG、2 h PG、HbA1c与治疗前比较差异无统计学意义；各组治疗后FPG、2 hPG、HbA1c等指标比较，差异无统计学意义(表1)。

2.2 肾功能指标比较 治疗3个月后，治疗A组、治疗B组U-mAlb、U-β2MG、Scr较治疗前下降，差异有统计学意义(P<0.05)；各组治疗后比较，治疗B组U-mAlb、U-β2MG、Scr较对照组、治疗A组下降，差异有统计学意义(P<0.05，表2)。

2.3 血脂水平比较 治疗3个月后，治疗A组、治疗B组TC、TG较治疗前下降，HDL-C升高，差异有统计学意义(P<0.05)；对照组治疗前后TC、TG水平无统计学差异。各组治疗后比较，治疗B组TC、TG较对照组、治疗A组下降，HDL-C升高，差异有统计学意义(P<0.05，表3)。

注: 与治疗前比较，①P<0.05; 与对照组比较，②P<0.05; 与治疗A组比较，③P<0.05

注: 与治疗前比较，①P<0.05; 与对照组比较，②P<0.05; 与治疗A组比较，③P<0.05

3 讨 论

大量研究结果表明，肾素血管紧张素系统的活性增加在DN发生和发展中起重要作用[3-5]。高血糖状态可刺激肾素血管紧张素Ⅱ在肾小球系膜细胞和足细胞中合成，后者通过多种途径作用于肾脏，从而促进肾脏损害的发生发展，包括升高肾小球内压，加速纤维化，促进炎性因子和生长因子的相互作用，刺激细胞增殖和肥大，增加细胞外基质的合成及破坏足细胞[6]。DN的发病机制是多方面的，虽然确切的作用机制尚不清楚，但临床已经发现肾功能恶化的速度与肾小管间质纤维化的程度有关[7,8]。此外，氧化应激可能会促进糖尿病肾病患者肾小管间质损伤的进展[9]。

厄贝沙坦能够缓解肾小球“高滤过、高灌注、高压力”状态，改善肾小球基膜通透性和肾血流动力学，以减少尿蛋白的排出，进而使肾小球滤过率增加，最终改善肾功能[10]。此外，该类药物还具有非血压依赖性降尿蛋白效应，直接降低肾小球内压，抑制早期肾脏基底膜的增厚，发挥肾脏保护作用[11,12]。

阿托伐他汀为他汀类调脂药，通过抑制胆固醇合成过程中的HMG-CoA 还原酶， 使肝脏LDL受体代偿性上调，最终导致LDL-C和其他富含载脂蛋白(apo)B 的脂蛋白颗粒的摄入和分解加速；同时由于阿托伐他汀的作用时间长，可进一步抑制肝脏内apoB 脂蛋白合成， 最终导致血浆中血脂水平下降。本研究结果表明，在厄贝沙坦的基础上加用阿托伐他汀钙治疗后，U-mAlb、U-β2MG、Scr均显著下降，且改善程度优于厄贝沙坦组，表明两药联合应用可以协同改善糖尿病肾病患者的脂代谢紊乱情况和肾功能。该疗法对糖尿病肾病的有益效应可能是通过减轻氧化应激和炎性反应实现的[13]，这种抗氧化和抗炎作用可能减缓了肾小管间质纤维化的进展，但还需要更长期的随访研究以进一步评估阿托伐他汀钙联合厄贝沙坦对糖尿病肾病患者白蛋白尿和肾功能的影响。

本研究结果表明，各组治疗前后血糖变化无统计学意义，说明各项指标的变化与血糖改变不相关。早期DN采用厄贝沙坦联合阿托伐他汀钙治疗，不仅能明显减少U-mAlb、U-β2MG，保护肾脏、减缓糖尿病肾病进程，而且对脂代谢紊乱也起到了明显抑制作用，对于糖尿病合并脂代谢紊乱、高血压及心脑血管疾病患者尤为适用。

[1] 王海燕.肾脏病学[M].3 版.北京: 人民卫生出版社，2008:1423-1424．

[2] Phillips A O，Stesdman R.Diabetic nephropathy: the central role of renal proximal tubular cells in tubulointerstitial injury[J]. Histol Histopayhol，2002，17: 247-252．

[3] Mussap M，Vestra M D，Fioretto P，etal． Cystatin C is a more sensitive marker than creatinine for the estimation of GFR in type 2 diabetic patients[J]．Kidney Int，2002，61: 1453-1461．

[4] Yoo T H，Li J J，Kim J J，etal．Activation of the renninangiotensin system within podocytes in diabetes[J]．Kidney Int，2007，71 (10)：1．

[5] Wada T.Progressive renal diseases: recent advances in diagnosis and treatments[J] .Nihon Naika Gakkai Zasshi，2013， 102(5):1152-1158.

[6] Zanella M T, Ribeiro A B. The role of angiotensin Ⅱ antagonism in type 2 diabetes mellitus: a review of renoprotection studies[J]. Clin Ther, 2002, 24(7):1019-1034.

[7] Atthobari J，Brantsma A H，Gansevoort R T，etal． The effect of statins on urinary albumin excretion and glomerular filtration rate: results from both a randomized clinical trial and an observational cohort study[J]．Nephrol Dial Transplant， 2006，21: 3106-3114．

[8] Martynov S A，Kutyrina I M，Ilin A V.Role of circulating angiogenic factors in diabetic kidney disease[J]. Vestn Ross Akad Med Nauk，2013，2: 35-42.

[9] Phillips A O．The role of renal proximal tubular cells in diabetic nephropathy[J]．Curr Diab Rep，2003，3: 491-496．

[10] Douglas K O，Malley P G，Jackson J L．Meta-analysis: the effect of statin on albuminuria[J]． Ann Intern Med，2006，145: 117-124．

[11] Shepherd J，Kastelein J J，Bittner V，etal． Effect of intensive lipid lowering with atorvastatin on renal function in patients with coronary heart disease: the Treating to New Targets ( TNT) study[J]．Clin J Am Soc Nephrol，2007，2: 1131-1139．

[12] Strippoli G F，Navaneethan S D，Johnson D W，etal． Effects of statins in patients with chronic kidney disease: meta-analysis and meta - regression of randomized controlled trials[J]．BMJ， 2008，336:645-651．

[13] Lee C L,Li T C,Lin S Y. Dynamic and dual effects of glycated hemoglobin on estimated glomerular filtration rate in type 2 diabetic outpatients[J]. Am J Nephrol，2013,38(1):19-26.

(2013-06-10收稿 2014-02-20修回)

(责任编辑 尤伟杰)

Clinicalstudyofdiabeticnephropathyinearlystagetreatedwithatorvastatinandirbesartan

ZHOU Xiyu1, BAI Yongmei1, XU Xiaogang1, YANG Jianqiang1, and LIU Zude2. 1. Department of Nephrology,Shaanxi Provincial Corps Hospital, Chinese People’s Armed Polices Forces, Xi’an 710054,China; 2. Department of Pharmacy, General Hospital of Chinese People’s Armed Police Forces, Beijing 100039, China

ObjectiveTo study the clinical effect of combined use of atorvastatin combined with irbesartan in the treatment of early diabetic nephropathy.MethodsFighty patients with early diabetic nephropathy who met the diagnostic criteria were randomly divided into three groups：control group(n=25),treatment group A (n=25), treatment group B (n=25). All patients

daily diabetes routine treatment, treatment group A received irbesartan 150 mg qd, treatment group B received atorvastatin 20 mg qd, treatment group C received both irbesartan (150 mg qd) and atorvastatin(20 mg qd). The study courses were three months for all groups. TC, TG, HDL-C, FPG, 2 hPG, HbA1c, serum creatinine (Scr), urinary albumin (U-mAlb), urinary β2microglobulin (β2-MG) were tested before and after the treatments.ResultsThe FPG, 2 hPG, HbA1c were significantly lower after the treatment in all groups(P<0.05), and there was no statistical difference between groups. U-mAlb, U-β2MG, Scr in groups A and B were significantly lower than those before treatment,and there were statistically significant differences between before and after treatment (P<0.05). TC, TG, HDL-C in the contral group were not significantlg different before and after treatment (P>0.05). TC, TG in groups A and B were significantly lower than those before treatment,and HDL-C increased, with significant difference (P<0.05) .ConclusionsAtorvastatin combined with irbesartan can effectively mitigate or reverse the early diabetic nephropathy patients with glomerular and renal tubular injury; the mechanism may be related to its combination of intensive lipid-lowering and strengthening the inhibition of RASS system.

diabetic nephropathy; atorvastatin; irbesartan

周西豫，本科学历，主治医师，E-mail:zxiyu@sohu.com

1.710054西安，武警陕西总队医院肾脏科血液净化中心；2. 100039北京，武警总医院药剂科

刘祖德，E-mail: zudeliu@163.com

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