阿托伐他汀联合低分子肝素治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重期疗效观察

王怡军，张 荇

(哈尔滨市第四医院，黑龙江哈尔滨150026)

慢性阻塞性肺疾病是呼吸系统的常见病和多发病，长期存在慢性炎症及缺氧，急性加重期，血液呈高凝状态，肺血管发生炎症反应。据报道慢性阻塞性肺疾病合并肺动脉血栓的发生率为36% ～53%，预后差，易复发。笔者对2012年至2013年入住我院的一组AECOPD患者在常规治疗的基础上加用阿托伐他汀和低分子肝素治疗，取得良好的疗效，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料:入选病例为2012年至2013年期间住院并诊断为AECOPD的患者共64例，随机分为两组，治疗组34例，男20例，女14例，平均年龄(71.2±5)岁，对照组30例，男18例，女12例，平均年龄(72.1±4.3)岁，对两组患者的年龄及性别进行比较，其差异无统计学意义(P＞0.05)。

1.2 入选及排除标准

1.2.1 入选标准:①中华医学会呼吸学会2007年制定的《慢性阻塞性肺疾病诊治指南》(2007年修订版)诊断标准;②有气短和(或)喘息加重，痰量增多，痰变脓性，3项中至少2项;③吸入支气管舒张药后FEV1/FVC＜70%。

1.2.2 排除标准:①测试2周服用过阿司匹林、华法令等抗凝药物和激素等;②未控制的高血压患者;③合并心脑血管疾病;④有近期手术史及其他出血性疾病史;⑤严重肝、肾功能障碍者及低分子肝素过敏者。

1.3 方法:两组患者均按常规治疗低流量吸氧(2～3 L/min)、抗炎、解痉平喘、祛痰、纠正水电解质失衡和维持酸碱平衡等，治疗组在常规治疗的基础上加用阿托伐他汀钙片20 mg口服，1次/晚，治疗2周，低分子肝素钙0.3 mL皮下注射，2次/d，连续应用10 d。两组治疗前后均测定凝血酶原时间(PT)、纤维蛋白原(FIB)、动脉血气(PaO2、PaCO2和 SO2%)和超敏C－反应蛋白(hs－CRP)及吸入支气管扩张剂后肺功能相关指标(FEV1/FVC)。

1.4 统计学分析:应用SPSS 13.0统计分析软件进行分析，以P＜0.05为差异有统计学意义。计量资料以均数±标准±s)表示，用药前后比较及组间比较均采用t检验。

2 结果

2.1 两组患者的凝血功能、肺功和血清中hs－CRP水平比较:治疗前两组患者的凝血酶原时间(PT)、纤维蛋白原(FIB)、肺功和超敏C－反应蛋白(hs－CRP)比较有统计学意义(P＜0.05);治疗组治疗后较治疗前FIB、hs－CRP有统计学意义(P ＜0.01)，PT、FEV1/FVC 有统计学意义(P ＜0.01);对照组治疗前后比较，除FEV1/FVC有统计学意义(P＜0.05)外，FIB、hs－ CRP、PT 略有改善，但差异无统计学意义(P＞0.05);治疗后治疗组与对照组比较各项指标均有统计学意义(P＜0.05或P＜0.01)。结果见表1。

2.2 两组患者的动脉血气比较:治疗前两组患者的PaCO2、PaO2和SO2%比较有统计学意义(P＜0.05);治疗组治疗后较治疗前PaCO2显著下降(P＜0.01)，PaO2和SO2%显著升高(P＜0.01);对照组治疗前后比较，SO2%改善差异(P ＜0.05)，PaCO2、PaO2略有改善，但无显著差异(P ＞0.05);治疗后治疗组与对照组比较各项指标均有统计学意义(P＜0.05或 P ＜0.01)结果见表2。

表1 治疗组与对照组治疗前后凝血功能、肺功及hs－CRP比较 (±s)

表1 治疗组与对照组治疗前后凝血功能、肺功及hs－CRP比较 (±s)

注:与治疗前比较，*P ＜0.05，＊＊P ＜0.01;与对照组比较，△P＜0.05，△△P ＜0.01

组别 时间 PT(s) FIB(g/L) FEV1/FVC(%) hs－CRP(mg/dL)10.20 ±1.75 5.02 ±0.78 54.2 ±9.2 7.1 ±1.8(n=34) 治疗后 13.10±1.32＊＊△ 3.83±0.25＊＊△△ 64.0 ±6.3＊△ 3.6 ±0.4＊＊△△对照组 治疗前 10.41±11.80 4.92±0.27 54.3±8.5 7.0±2.0(n=30) 治疗后 11.32±2.01 4.30±0.21 58.0 ±8.9*治疗组 治疗前5.2 ±0.6

表2 治疗组与对照组治疗前后动脉血气比较 (±s)

表2 治疗组与对照组治疗前后动脉血气比较 (±s)

注:与治疗前比较，*P ＜0.05，＊＊P ＜0.01;与对照组比较，△P＜0.05，△△P ＜0.01

52.82 ±2.03 73.35 ±5.05 60.5 ±5.3(n=34) 治疗后 66.56 ±2.36＊＊△ 68.23 ±4.87＊＊△ 91.3±5.0＊＊△对照组 治疗前 51.23±2.37 72.47±5.07 62.5±5.5(n=3) 治疗后 59.85 ±2.05 70.69 ±6.05 81.3±7.5 SO%治疗组 治疗前组别 时间 PaO2(mmHg) PaCO2(mmHg)*

2.3 不良反应:治疗组2例肝功轻度异常，考虑与阿托伐他汀钙有关，停药后恢复正常，1例低分子肝素钙注射部位瘀斑，停药后吸收，其余未见明显不良反应。两组治疗前后血脂变化无统计学意义。

3 讨论

慢性阻塞性肺疾病患病率高，病死率高，居世界死亡原因第4位，我国农村病死率第1位，城市第3位。慢性阻塞性肺疾病是一类以进行性不完全可逆气流受限为特征的肺部疾病，以气道、肺实质和肺血管的慢性非特异性炎症为特征［1］，迁延不愈，长期处于低氧血症，导致代偿性红细胞增多，血液粘度增加，血管内皮细胞受损，刺激血管内皮细胞释放细胞因子及血管活性物质(如白三烯、前列腺素、组胺、血管紧张素等)急性加重期合并感染时，内皮损伤尤为严重，胶原组织暴露，血小板激活、粘附、聚集、释放等功能增强，机体呈高凝状态，逐渐呈血栓前状态，肺部微小动脉血栓形成［2］;炎症细胞向肺组织及肺血管集聚并释放炎性因子或介质(包括 IL －8、IL －6、TNF － α 等)，肺血管重构［3］，导致肺动脉高压，最终引起右心衰。进一步改善患者的预后有赖于联合几种作用机制不同、作用相加甚至相互协同的药物已成为未来研究发展的方向［4］。

hs－CRP是一种由肝脏合成的急性时相反应蛋白，人体在细菌感染或创伤等多因子侵袭下6～12 h后血液中hs－CRP浓度开始升高，24～48 h达到最高峰，病情控制后又迅速下降。其升高间接反映了内皮细胞受损、炎性细胞因子激活、血管病变和血栓形成，目前已被认为是系统炎症有效的标志物之一［5］。近年从基础到临床的大量研究证实他汀类药物具有扩张血管、抑制平滑肌细胞增殖、促进血管新生、改善内皮功能、抑制炎性反应等独立于其调脂以外的作用［6］。阿托伐他汀作为他汀类药物的代表，本研究结果表明两组AECOPD患者hs－CRP均明显增高，治疗后治疗组较对照组降低幅度有显著差异(P＜0.01)，治疗组治疗后较治疗前PaCO2显著下降(P＜0.01)，PaO2、SO2%和 FEV1/FVC显著升高(P＜0.05)，表明阿托伐他汀具有明显的抗炎、改善肺功能作用，有研究证实他汀能抑制CRP及脂多糖诱导的单核细胞IL－6合成和释放，降低CRP水平，阻止IL－6介导的全身炎症反应，抑制CRP诱导的平滑肌细胞增生和炎性细胞对肺血管的浸润，改善肺功能，延缓COPD的自然进程及肺动脉高压的进展［7－8］。低分子肝素钙是多种氨基葡聚糖苷的混合物，属于抗凝血酶依赖性凝血酶抑制剂，具有肝素的抗Xa作用，对a因子作用较好，促进纤溶，促进内皮细胞释放纤溶酶原激活剂和缩短优球蛋白溶解时间，从而增强抗凝和抗栓作用强而不干扰血管内皮细胞其他功能，还能降低血液黏稠度，防止新的血栓形成，缓解支气管痉挛，降低痰液粘度，抗炎、抗过敏［9］，有较低出血倾向及较少血小板减少等不良反应。

对比治疗组与对照组，治疗后各项观察指标均有显著差异，表明阿托伐他汀联合低分子肝素治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重期能明显改善血液高凝状态，抑制炎症反应，改善微循环，防止肺血管重构，避免肺动脉血栓形成。总之，AECOPD患者在常规治疗的基础上加用阿托伐他汀和低分子肝素治疗可以改善肺功能，提高疗效，防治慢性阻塞性肺疾病的发展，延缓肺动脉高压的形成，在提高COPD患者的生活质量上有较好的辅助作用。

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