康寿益胶囊对中老年人生殖内分泌影响研究

蔡奇玲，王亚明，陈勇鹏

（1.第三军医大学附属新桥医院肾内科、中医科，重庆 400016；2.重庆市北碚区中医院，重庆 400700）

康寿益胶囊对中老年人生殖内分泌影响研究

蔡奇玲1，王亚明2，陈勇鹏1

（1.第三军医大学附属新桥医院肾内科、中医科，重庆 400016；2.重庆市北碚区中医院，重庆 400700）

目的：研究中老年男性、绝经后妇女和绝经后更年期综合征患者生殖内分泌的改变，以及康寿益胶囊对中老年人生殖内分泌的影响。方法：临床症状采用3级评分法。实验室检测采用固相磁分离酶免疫分析法（Immunoenzymetric Assay，Magnetic Solid Phase）测定血清激素水平。男性测LH、T，女性测FSH、LH、E2。比较老年组和青年组、更年期综合征患者和无更年期综合征老年妇女生殖内分泌的改变，以及服用康寿益后对血清激素水平的影响。结果：随年龄老化，男性血清T水平下降，LH水平升高。绝经后妇女血清E2水平迅速下降，FSH、LH急剧升高。更年期综合征妇女较无更年期综合征妇女血清FSH、LH水平升高。服用康寿益3个月后，男性血清T水平升高显著、LH水平降低，更年期综合征妇女血清FSH、LH水平降低。康寿益能明显改善老年男性衰老症状，缓解老年女性更年期综合征症状，治疗前后临床症状评分有显著差异。结论：血清性激素（T、E2）随增龄而下降，促性腺激素（FSH、LH）反馈性升高。绝经后更年期综合征妇女血清FSH、LH水平升高更显著，可能有神经内分泌调节功能失调。康寿益能明显调整老年人（神经）生殖内分泌变化，改善衰老及更年期综合征症状表现。药理机制可能涉及到对衰老时中枢神经系统和下丘脑-垂体-性腺轴整合功能失调的多层次、多靶位调整作用。

衰老；生殖内分泌；康寿益胶囊

长期以来，现代医学研究集中在通过性激素替代治疗以期改善更年期症状，提高老年人生活质量并预防老年病症的发生，同时作了大量有关长期激素替代治疗的有效性、安全性及疗效评价的临床工作。这是仅仅将研究的注意力集中在性腺水平，但国外学者也注意到衰老的过程不仅仅是内分泌腺体的萎缩与老化，如卵巢与睾丸功能的退化，同时也涉及到靶腺的上位控制腺体，尤其是有“生物老化钟”之称的下丘脑更是对衰老有重要影响。而且生殖衰老不仅有生殖腺、下丘脑和垂体自身的衰老变化，也伴随着它们之间反馈调节机制的破坏以神经内分泌系统整合功能的失调［1］。虽然西方学者首创神经内分泌及免疫网络学说，对老年期中枢神经系统-下丘脑-垂体网络协调性丧失的微妙变化作了大量基础研究工作，但目前仍缺乏调节整体平衡的手段［2］。

与激素替代治疗思路不同的是，中医强调整体观，从宏观着手全面调整功能的治疗原则在抗衰老中有着独特的优势。中医认为肾虚是衰老之由。近几十年来国内学者将中医肾本质与神经内分泌免疫网络联系起来，通过补肾法调节整合网络平衡［3］，取得了很大进展。

康寿益胶囊有益气助阳、健脾补肾填精功效，能明显改善老年人常有的疲乏、腰膝酸软、容易感冒、自汗、失眠、便秘、夜尿频多等症状。为了进一步探讨其药理作用机制，我们观察康寿益对老年男、女性生殖内分泌变化的影响，总结如下。

1 临床资料

男性老年组年龄45～75岁，女性老年组年龄45～65岁。老年女性均为绝经后妇女，最长绝经时间10年，最短绝经时间1年。具有典型更年期症状者纳入治疗组，无明显更年期症状作为对照组。病例分组见表1。

表1 3组性别及年龄分布

2 用药方法

治疗组用康寿益胶囊（第三军医大学新桥医院药剂科制备，每粒0.4g，相当于生药2.0g）6粒，每日2次，3个月为一疗程。对照组服用安慰剂6粒，每日2次。服药期间停用任何激素类、补益类药品。

3 疗效评定

3个月后清晨（8～11时）空腹采肘静脉血，检查血清性激素及促性腺激素水平，观察治疗前后变化情况。男性组测定睾酮（T）和促黄体生成素（LH），女性组随机测定雌二醇（E2）、促卵泡素（FSH）和促黄体生成素（LH）。

两组治疗前后均进行各项临床症状评分，并进行统计学处理。

用SPSS10.0统计软件对数据进行处理，采用Dunnett T-Test检验。

4 结 果

男性老年组与青年组血清激素水平比较见表2。

表2 男性老年组与青年组T、LH值比较（±s）

表2 男性老年组与青年组T、LH值比较（±s）

注：与老年组比较，△P＜0.01。

分组 n 年龄（岁） T（ng/mL） LH（mIU/mL）老年组 30 60.78±5.74 3.72±1.32 8.14±2.53青年组 18 29.50±5.19△5.32±1.85△3.47±3.42△

女性老年组与青年组血清激素水平比较见表3。

表3 女性老年组与青年组血清FSH、LH、E2水平比较（±s）

表3 女性老年组与青年组血清FSH、LH、E2水平比较（±s）

注：与老年组比较，△P＜0.01。

分组 n 年龄（岁） FSH（mIU/mL）LH（mIU/mL） E2（Pg/mL）老年组 2553.73±3.80 65.12±25.56 25.56±10.45 6.48±1.30青年组 14 25.17±4.69△2.44±1.62△2.36±2.18△61.18±47.31△

老年男性治疗组服药前后与对照组血清T、LH水平见表4。

表4 老年男性治疗组服药前后及与对照组血清T、LH水平比较（±s）

表4 老年男性治疗组服药前后及与对照组血清T、LH水平比较（±s）

注：与服药前比较，*P＜0.01；与服药后比较，△P＜0.01。

分组 n LH（mIU/mL） T（Pg/mL）治疗组服药前 16 7.50±2.17 3.99±1.42治疗组服药后 16 5.02±1.78*4.87±1.38*对照组 14 8.19±2.53 3.40±2.06△

老年女性治疗组服药前后与对照组血清FSH、LH、E2水平见表5。

表5 老年女性治疗组服药前后与对照组血清FSH、LH、E2水平比较（±s）

表5 老年女性治疗组服药前后与对照组血清FSH、LH、E2水平比较（±s）

注：与服药前比较，*P＜0.01；与对照组比较，△P＜0.01。

分组 n FSH（mIU/mL） LH（mIU/mL） E2（Pg/mL）治疗组服药前 12 73.89±27.63△27.13±10.64△5.68±0.74治疗组服药后 12 66.91±25.56*24.14±9.84*7.31±1.30对照组 13 58.53±21.97 23.92±10.68 7.35±2.21

老年男性治疗组服药后除耳鸣耳聋、发落发白、牙齿松动、性欲减退无明显改善外，其余症状均有明显改善（P＜0.01）。

老年女性治疗组服药后除阴道干涩、眩晕耳鸣、头痛等无明显改善之外，其余症状均有明显改善。

在服药过程中（3个月）无恶心呕吐、腹泻、心悸、头昏、头痛、尿血、水肿及皮疹等症状。治疗组服药前后检测血常规（Hb、RBC、WBC、PLT）、尿常规（尿蛋白、隐血、尿糖）、肝功能（TB、ALT、AST）、肾功能（Bun、Cr）均无异常变化。

5 讨 论

男性下丘脑-垂体-性腺轴的活性改变很慢且轻，睾酮总量随老化过程缓慢下降。女性绝经后卵巢功能衰竭，雌激素分泌迅速撤退。生殖衰老不仅是生殖腺退化、激素水平的撤退，同时还存在性腺轴反馈调节机制的破坏，如有人发现随年龄老化LH水平的升高与睾酮（T）下降并不相应，下丘脑-垂体对性激素撤退后的负反馈活动增龄性减退［4］。

正常的生殖功能除受性腺轴的调节外，还受各级神经中枢神经递质的调节。下丘脑弓状核的促性腺激素释放激素（GnRH）细胞受多种神经递质的影响，如中枢儿茶酚胺、去甲肾上腺素可刺激GnRH分泌增加，5-羟色胺（5-HT）与β-内啡肽可抑制GnRH分泌。衰老过程中，生殖轴神经内分泌系统整合功能的失调现象甚至先于内分泌轴的衰退，如老年人存在脉冲式GnRH-LH分泌机制的破坏［5］，中枢神经系统活动、下丘脑控制的GnRH/LH分泌及T分泌三者间纵向调节功能丧失［6］等。这些研究为抗衰老的治疗提供了新的思路，即通过调节整合神经内分泌失衡来达到延长普通生殖能力及延缓衰老的目的。

中医衰老学说包括肾虚衰老、脾虚衰老、脏腑经络衰老、气血阴阳衰老、精气神衰老、瘀血衰老学说等，其中肾虚与衰老的研究较为深入。“肾为先天之本”、“藏精、主生殖、生长、发育”，衰老即“生理性肾虚”。补肾抗衰老在对下丘脑-垂体-性腺轴和神经内分泌免疫网络的影响中具有显著意义，而且有别于激素替代治疗，这其中的药理机制值得进一步探讨阐明。

康寿益胶囊组方以淫羊藿、何首乌、枸杞子等补肾填精药物为主，兼益气健脾（黄芪、党参）、活血化瘀（丹参），通过温阳益气、滋肾填精以调补阴阳平衡，从而达到延缓衰老的目的。

血清性激素及促性腺激素水平的增龄性变化。实验结果证实了随年龄老化睾酮水平纵向下降和促黄体素的上升趋势。有报道血清总睾酮水平逐渐下降，平均每10年睾酮水平下降约110ng/dl。年龄与血清LH、T水平之间具有显著相关性，伴随血清T水平的增龄性下降，血清LH进行性增高，这与下丘脑和垂体负反馈减弱，垂体LH脉冲释放频率增高，幅度增大有关，也可能存在老年人LH代谢降解减少。绝经期以后的老年妇女雌激素水平显著下降，对下丘脑-垂体的负反馈解除，促性腺激素明显增加。由于卵巢老化，卵泡耗竭，其分泌的抑制素水平极低，对FSH的负反馈解除，故FSH升高的幅度显著大于LH。绝经后卵巢基质直接分泌极微量雌二醇及雌酮，另外主要由肾上腺皮质分泌的雄烯二酮在外周组织，主要是脂肪和肌肉中经芳香化作用转变为雌酮与雌二醇。故绝经后血清雌二醇水平极低，测得的平均水平在10pg/mL以下。

更年期综合征患者与无典型更年期症状的绝经妇女进行比较发现，其血清FSH、LH水平更高，E2水平低但无显著差异，说明更年期综合征患者有内分泌的紊乱。更年期综合征的出现主要由于卵巢功能减退，血中雌二醇水平低落，使中枢神经系统、下丘脑产生的儿茶酚胺与前列腺素发生变化，儿茶酚胺又会影响多巴胺与正肾上腺素的形成与代谢，使二者失去正常比例，出现血管舒缩功能失调症状。同时由于雌激素水平下降到几乎仅为早期卵泡水平，其靶组织上的雌激素受体活性降低而导致靶组织萎缩，如皮肤变薄、阴道干涩、子宫萎缩等表现。另外发现，血管运动性症状（更年期常见的睡眠障碍、潮热、夜汗、心悸等）是因为内源性内啡肽的调节受损或改变引起，反过来它又会调节作用于5-羟色胺和其它递质上的神经活性肽。此外，促性腺激素释放激素（GnRH）的分泌也可能受到影响。中枢神经递质的变化也导致精神状态改变，如失眠、忧郁等。由于促性腺中枢与体温调节中枢邻近，潮热、出汗也与此有关。由于同样在低雌激素水平下，有的妇女可出现严重更年期症状，而有的妇女则较平静，这提示更年期综合征中枢神经递质的紊乱更突出，其FSH、LH水平更高可能与其对GnRH神经元的影响有关。

康寿益胶囊影响血清激素水平的机制。药理机制可能有：①直接作用在下丘脑，如调节GnRH神经元细胞的分泌［7］。②改善血清LH生物活性，在服用补肾方药后，增龄组血清LH生物活性明显上升，血清睾酮显著升高［8］。③直接的性激素样作用，如仙灵脾流浸膏对犬精液分泌有促进作用，可增加小鼠前列腺、精囊和肛提肌质量，其作用强度与肌注睾酮相当。服枸杞后血浆睾酮水平显著升高［9］。④肾上腺皮质也分泌一部分雄激素，包括脱氢表雄酮、硫酸脱氢表雄酮和雄烯二酮，它们本身的雄激素活性很弱，但在外周可转化为作用更强的雄激素——睾酮和二氢睾酮。老年人内分泌的显著变化之一是肾上腺皮质激素分泌减少。在对仙灵脾的实验研究中发现，它能够改善外源性皮质激素对肾上腺皮质的抑制，提高肾上腺皮质功能［10］。⑤益气补肾中药能够减轻垂体超微结构损伤，可直接影响垂体细胞蛋白质和能量代谢［11］，这可能也是补肾药调节性腺轴，增加垂体LH脉冲幅度，提高睾酮水平的机制。而LH水平的下降可能是血清T水平上升负反馈作用所致，也可能与补肾中药直接调节中枢神经递质作用有关。

康寿益治疗更年期综合征血清FSH、LH水平可恢复到正常更年期妇女水平，E2有所升高但无显著意义，这与样本量小可能有关系。绝经后妇女卵巢功能衰竭，卵巢基质分泌极微量雌二醇，血清中雌激素主要以生物活性低的雌酮存在，因此绝经后血清E2水平波动可能不大。段贤春等［12］对去围绝经期试验模型大鼠的研究认为，补肾方药治疗妇女更年期综合征有效的机理并非直接补充外源性雌激素，而是整体调节内分泌免疫功能。在其他研究中［13］，通过补肾中药对更年期鼠模型的影响发现，治疗后中枢神经递质如去甲肾上腺素（NE）、多巴胺（DA），5-羟色胺（5-HT）水平恢复正常，同时FSH、LH水平下降，E2升高。目前认为产生更年期血管舒缩功能失调如潮热、出汗、心悸等症的机制，涉及脑内儿茶酚胺递质的变化、下丘脑体温调节中枢等，并与GnRH、FSH、LH分泌升高相关密切［14］。通过调整神经递质水平减少下丘脑GnRH神经元、体温调节中枢、交感神经核团冲动，可使FSH、LH分泌减少，另一方面也可以纠正中枢及外周交感神经活性偏亢，从而解除临床症状。

康寿益胶囊改善临床症状的机制。康寿益胶囊通过补肾调节老年人生殖内分泌变化，既有激素补充样作用，如提高睾酮水平，又有神经内分泌调整作用，如改善更年期综合征症状。而且从前面的分析可以看出，补肾方药作用涉及到中枢神经及性腺轴各个层次，与单纯的激素替代具有本质的不同。康寿益能明显改善老年人常有的腰膝酸软、疲乏、失眠、健忘等症，增强抵抗力，减少感冒，这还和它调节免疫、影响骨代谢及改善脑功能有关。①补肾与骨代谢。雌性激素与雄性激素与骨质疏松均有关，同时原发性骨质疏松症还与多种内分泌激素如甲状旁腺素、降钙素、甲状腺素、生长激素等有关。补肾中药可以发挥多途径调节神经内分泌及改善生殖机能的优势防止骨质丢失，从而完成“肾主骨”的生理作用。补肾中药可以改变中枢神经递质水平，使脑组织细胞膜胆固醇（PL）、磷脂（CH）含量增高，CH/ PL比值下降，提高下丘脑NE的含量，降低5-HT/NE、5-HT/NA比值，防治骨质疏松。同时补肾中药还能促进成骨细胞增殖，对抗IL-1对骨髓基质细胞的影响，间接抑制破骨细胞活性，使基质金属蛋白酶（MMP-9）mRNA表达降低，减少骨吸收。②提高免疫功能。研究发现神经肽、激素、细胞因子等作为神经内分泌和免疫系统的共同信息物质，实现两者间的互调。在大鼠胸腺、淋巴细胞上发现有性激素受体，同时下丘脑、垂体、性腺也是胸腺素、细胞因子的靶器官，这表明下丘脑-垂体-性腺与免疫系统之间具有复杂的网络调节机制。康寿益组方中黄芪能促进IgG、IgA、补体等生成，增强T淋巴细胞反应性，促进IL-2的生成及IL-2R的表达，促进小鼠粒巨噬系祖细胞生成等，黄芪对免疫系统有广泛的影响。除健脾益气药物对免疫的影响外，补肾中药通过对生殖内分泌-免疫网络的调节，也能提高老年人免疫机能。国内有人研究，应用补肾为主的中药复方治疗更年期综合征患者后，E2水平回升，CD3+、CD4+及CD4+/CD8+细胞、IL-2活性恢复至正常更年期妇女水平。动物模型也证实补肾中药对更年期鼠模通过作用于下丘脑，调节紊乱的神经递质水平（NE、DA、5-HT等），使胸腺萎缩程度有所缓解，E2、FSH、LH恢复正常水平。③改善脑功能。性激素对神经系统有直接影响，对精神可能也有影响，与老年人忧郁、失眠、焦虑等精神症状有关。研究表明，雌激素可以提高老年妇女的认知功能，高水平生物可利用睾酮与老年男性更好的认知功能有关。补肾中药不仅能提高血清性激素水平，还能降低拟痴呆鼠大脑皮质中胆碱酶活性，增加胆碱能M受体和β-肾上腺能受体结合容量，明显提高记忆力，这说明在延缓脑衰老的作用机制上补肾中药有多种途径发挥作用。

康寿益的组方特点。①补肾为主。以淫羊藿、肉苁蓉、枸杞子、何首乌等补肾药为主，既温阳益气，又滋肾养阴，兼顾调补肾阴、肾阳，从而保证阴阳平衡，体现中医整体调节的思想。故本方既能温阳以提高男性睾酮水平，又能滋肾调节更年期虚热病症，达到调整生殖内分泌作用。②健脾为辅。“肾为先天之本”、“脾为后天之本”，脾肾相互为用，补脾可以加强补肾之功。有人对单纯补肾和脾肾双补两组老人治疗前后做有关免疫功能测定，发现脾肾双补较单纯补肾更具优越性。③兼以活血。“虚-瘀-衰老”的中医衰老模式强调血瘀是衰老发生的机制之一。从活血祛瘀着手，使气机流动以推陈致新，这与现代医学研究增龄性老化在组织和细胞水平的过程是毛细血管内皮细胞损伤→小动脉硬化→血流减少→代谢调节障碍→继发性损伤的理论模式相吻合。动物实验研究也证明［14］，补肾加活血较单纯的滋阴补肾法具有更好的抗骨质疏松作用。活血化瘀，改善机体微循环，消除各脏器组织的瘀血现象，最终可有效地防治老年病和延缓衰老。

试验结果表明，生殖衰老伴随着性激素（T、E2）水平的增龄性下降以及促性腺激素（FSH、LH）反馈性升高，还存在神经内分泌调节功能的紊乱。康寿益胶囊能改善老年期生殖内分泌状态，提高男性血清睾酮水平，降低促黄体素水平，对更年期综合征妇女较高的FSH、LH水平有下调作用，从而显著改善临床衰老及内分泌失调症状。

［1］ Veldhuis JD，Pincus SM，Garcia-Rudaz MC，et al．Disruption of the synchrony of luteinizing hormone，testosterone，and androstenedione secretion in adolescents with polycystic ovarian syndrome［J］．J Clin Endocrinol Metab，2001，81（1）：72-79．

［2］ 沈自尹．从肾本质研究到证本质研究的思考与实践［J］．上海中医药杂志，2000，（4）：4-7．

［3］ 沈自尹，黄建华，林伟，等．从整体论到系统生物学进行肾虚和衰老的研究 ［J］．中国中西医结合杂志，2009，2（6）：548-550．

［4］ Gill S，Lavoie HB，Bo-Abbas Y，et al．Negative feedback effects of gonadal steroids are preserved with aging in postmenopause women［J］．J Clin Endocrinol Metab，2008，87（5）：2297-302．

［5］ Keenan DM ，Veldhuis JD．Disruption of the hypothalamic luteinizing hormone pulsing mechanism in aging men［J］．Am J Physiol Regul Integr Comp physiol，2009，28（6）：R1917-24．

［6］ Veldhuis JD，Iranmanesh A，Mulligan T，et al．Disruption of the young-adult synchrony between luteinizing hormone release and oscillations in folliclestimulating hormone，prolactin，and nocturnal penile tumescence （NPT） in healthy older men ［J］．J Clin Endocrinol Metab，2007，84（10）：3489-3505．

［7］ 杨颖，陈名道，李凤英，等．二仙汤及其拆方对GT（一）细胞株GnRH分泌的影响［J］．中国中西医结合杂志急救杂志，2001，8（3）：143-145．

［8］ 邓伟民，黄海，曾东，等．补肾壮骨冲剂对更年综合征患者性激素及血脂的影响［J］．中医杂志，2011，52（3）：208-210．

［9］ 刘奇．抗衰老学［M］． 科学技术出版社，2006．

［10］ 陈洋，黄建华，宁友，等．淫羊藿苷药理作用的分子研究进展［J］．中西医结合学报，2011;9（11）：1179-1184．

［11］ 徐丁浩，洪丽文，徐洪，等．补肾调经方对雄激素致排卵障碍模型大鼠垂体、卵巢影响的比较研究［J］．中国中西医结合杂志，2014，34（1）：87-90．

［12］ 段贤春，倘余乐，刘晓闯，等．紫参胶囊对围绝经期实验模型大鼠内分泌系统的影响［J］．安徽医学，2013，34（11）：1676-1678．

［13］ 孙艳红，李吉，金若敏，等．更年乐颗粒对12月龄大鼠下丘脑-垂体-卵巢轴的调节作用［J］．中成药，2007，29（1）：44-47．

［14］ Freedman RR，Krell W，Freedman CS，et al．Reduced thermoregulatory mull zone in postmenopausal women with hot flush ［J］．Am J Obstet Cynecol，2005，181：66-70．

Objective：To investigate the changes of reproductive endocrine in older men、postmenopausal women、postmenopausal women with menopausal symptoms，and the effects of KangShouYi capsule on reproductive endocrine in eldly individuals.Methods：All symptoms were standardized by three-grade score.Serum sex hormones and gonadotropin concentrations were quantitated in an.immunoenzymetric assay （ magnetic solid phase）.We compared variations of reproductive endocrine between old individuls and young controls，women with menopausal symptoms and age-matched women.We also observed the effects of KangShouYi on serum hormones.Results：In males，serum testosterone（T）decreased ，luteinizing hormones（LH）increased significantly in human aging. Serum estrogen（E2）decreased，follicle-stimulating hormone （FSH） and luteinizing hormone（LH）elevated dramatically in postmenopausal women. Compared with postmenopausal woman with no menopausal syndrome，serum FSH，LH levels increased statiscally in women with symptoms. Following three-month KangShouYi treatment，serum T levels increased ，LH decreased in old males. Following three-month KangShouYi treatment，serum FSH，LH levels decreased in old females，E2levels increased with no significance. After treatment，the scales of clinical symptoms was inproved obviously.Conclusion：Serum sex hormone（E2，T）levels decreased with aging，and FSH，LH levels increased because of the failing negative feedback. menopausal syndrome women present high FSH，LH levels which is correlated to the irrgeulation of neural endocrine.KangShouYi can regulate the function of（neural）reproductive endocrine in older individuls，retard aging，release the suffering of menopausal syndrome patients.

aging；reproductive endocrine；KangShouYi capsule

R339.34

B

1004-2814（2014）11-0990-04

2014-08-18