药物性肝损伤诊断进展

王青青，胡晓娜综述，保志军审校

·综述·

药物性肝损伤诊断进展

王青青，胡晓娜综述，保志军审校

药物性肝损伤（DILI)是指在使用某一种或者几种药物后，由于药物本身或其代谢产物而引起的不同程度的肝损害。近年来，DILI的报道越来越多，但DILI症状发生率低，且缺乏特异性，易误诊。国内外DILI的诊断标准多样，对比各种诊断标准的优缺点，寻找最佳的诊断策略，对DILI的早期治疗和预后意义重大。

药物性肝损伤；诊断标准；进展

药物性肝损害（drug-induced liver injury，DILI）是指在使用某一种或者几种药物后，由于药物本身或其代谢产物而引起的不同程度的肝损害。可表现为急性肝损害，也可表现为慢性肝损害，甚至肝硬化和肝衰竭。近年来，由于药物种类的不断增加，新药的不断涌现及各类保健药物的应用，DILI的发病率明显增高[1]。药物性肝损害占所有药物不良反应的9.5%[2]。同时随着我国社会和人口日趋老龄化，老年人群服用和使用药品种类和数量日益增加，用药后不良反应和毒副作用逐渐显现出来，引发DILI的报道也越来越多。但DILI症状发生率低，且缺乏特异性[3，4]，常易误诊为病毒性肝炎或肝硬化。同时，医务工作者在临床工作中发现，若能早期识别DILI，停用相应肝损伤药物，病变常可逆转[5，6]。故寻找合适的DILI诊断方法意义重大。下面对目前国内外DILI诊断标准的进展做一综述。

1 国外诊断标准概述

近30年来，关于DILI的诊断标准不断修正、更新与发展。1978年，日本首先提出DILI的诊断标准。1981年Naranjo不良反应量表应用于DILI的诊断。1988年国际医学组织理事会组织相关专家在Danan等提出的急性DILI欧洲共识会议标准基础上，制定了Danan方案。1993年Danan在国际共识会议上进行改良，提出了RUCAM方案。1997年Maria等提出了较简捷的改良方案，即Maria标准。2004年在美国消化疾病周（Digestive Disease Week，DDW）会议上，日本肝病学会提出DDW-Japan新标准[7]。

1.1 日本指南1978年，日本“药物与肝”研究会提出了一个DILI诊断标准的雏型，其内容包括服药后出现肝损时间、初发症状、嗜酸性粒细胞或白细胞计数、药物敏感试验及再用药情况等5项评估指标，并建立了确诊和疑诊的标准。该诊断标准的出现为当时提供了客观的诊断依据，但因当时丙型肝炎的实验诊断尚未在临床开展，因此标准具有一定的缺陷，且该方案最初主要是针对临床比较明显的过敏（免疫）特异质性制定的。

1.2 Naranjo不良反应量表Naranjo评分表是通过10个问题了解患者在用药前后的变化并进行评分，考虑到药物毒性客观证据、给药和发病的时序、药物浓度与剂量相关性及患者之前用药经验等，根据分值评估患者药物不良反应的可能。但它并非针对DILI，而是诊断药物性不良反应的评分量表，故缺乏特异性。未严格按照肝脏损伤的类型定义，未考虑危险因素及药物之间的相互作用。一些在Naranjo中着重强调的部分无相关性，因为评分系统形成于评估预测药物潜在的不良反应量表中，故当Naranjo评估肝脏不良反应时，缺乏有效性和可重复性。有学者研究认为Danan评分系统应该会更有可信度和可重复性，特别是对于复杂病例。研究表明Naranjo评分系统在评价肝毒性因果关系方面敏感性较低（54%），阴性预测值也较差（29%），区分严重性相邻等级的能力有限[8]。

1.3 Danan方案1988年Danan等提出了急性DILI欧洲共识会议标准，随后国际医学组织理事会（CIOMS）组织相关专家制订了DILI标准定义、分类及因果关系评估标准，即Danan方案[9]。Danan方案共分为4项：（1）用药与症状之间时间界定；（2）停药规定时间内转氨酶变化；（3）排除其他肝病可能；（4）再次用药情况。该标准不仅确立了用药到出现症状的时间还界定了停药后规定时间内转氨酶指标下降的程度来判断诊断DILI的可靠程度，而且在时间的界定上还区分了肝损伤型和胆汁淤积[10]。同时也涉及到再次用药反应及排除其他诊断。

1.4 RUCAM方案RUCAM（Roussel Uclaf causatity assessment method）方案为改良Danan方案[11]，又称ICM标准。它是1993年Danan等进一步将Danan标准进行修订，分别在服药后发病时间、病程、药物副反应的危险因素、伴随用药、排除因素、药物既往有无肝损报告和再用药反应等7个方面进行各自量化评分，按照累计分数大小，将DILI的因果关系评价分为高度提示、提示、符合、不确定和无关5个等级，提高了DILI关联性评价的准确性和可操作性。2009年，美国国立卫生研究院在DILI专题讨论会上建议将药物与肝损伤的因果相关性评估设为以下6个可信度：明确、高度可能、很可能、可能、不可能及信息不充分。RUCAM评分系统是目前应用最广泛的诊断标准，但在实际使用中发现此量表易混淆且有不同的理解。近年在一项评估RUCAM表用于诊断药物性肝病的研究中，同一专家在诊断DILI的前后5个月的二次打分中，其可靠度仅为54%，因此，使用RUCAM表针对DILI的研究中尚存在问题[12，13]。

1.5 Maria标准Maria标准又称临床诊断量表（clinical diagnostic scale，CDS）评分系统。它是1997年Maria等改良后的新诊断标准表[14]。该标准在用药与肝损的时间关系（包括用药-症状，停药-症状及停药-恢复）、除外因素、肝外症状、再用药反应和药物致肝损伤的报告统计等项目上进行各自量化评分，以期提高诊断的准确性和可操作性。Maria评分标准从时限及评分分值设置上均有别于RUCAM方案，同时加入了肝外临床表现作为诊断标准。

1.6 DDW-Japan新标准2004年DDW会议上日本肝病学会提出了新标准，在RUCAM方案基础上增加药物淋巴细胞刺激试验，其他评定标准均与RUCAM方案相仿。方法是分离外周血单核细胞，暴露于某种药物，检测淋巴细胞增殖情况，并根据这一客观指标提出临床量表DDW-J，日本学者认为该量表用于DILI的患者比RUCAM评分系统敏感性更高，但目前尚缺乏大样本量的临床数据证实。还有研究认为标准中加入白细胞迁移试验会进一步提高诊断的准确性[15，16]。

2 我国诊断标准

2.1 常用诊断标准我国常用诊断标准[17]是在1978年日本标准的基础上增加了如下内容：（1）有肝细胞损害或肝内淤胆的病理改变和临床表现；（2）病毒性肝炎血清标志物均为阴性；（3）有药源性肝损害史。但是对于药物淋巴细胞转化试验，在我国很少开展。故根据我国具体情况该项标准意义不大。

2.2 国内新标准2007年中华医学会消化病学分会肝胆疾病协作组在总结了国内多家医院DILI资料并参考国际标准提出了急性DILI诊断标准（国内新标准）。根据诊断线索（排除其他病因，血清学指标变化有时序性，符合药物已知不良反应）列出3种DILI的关联性评价即：诊断标准、排除标准和疑似病例。并指出对于疑似病例则应采用RUCAM评分系统进行量化评估。有研究指出，应用国内新标准诊断急性药物性肝损害较国内常用标准更接近临床实际[18]。

3 辅助检查

3.1 肝脏活检肝组织病理活检价值有限，大多数情况下DILI的病理缺乏特异性。但肝活检可能提供肝损害病因的进一步线索，例如汇管区扩张，嗜酸性粒细胞增多，肉芽肿，呈带状或者块状坏死以及胆汁淤积增加[19]。嗜酸性粒细胞或肉芽肿可能提示药物反应。目前肝脏活检的主要价值在于可明确肝脏病变类型，排除其他原因引起的肝脏损伤[20，21]，活检提示肝脏坏死预后不良[22]。

3.2 其他近年来超声诊断DILI的研究已有所突破，有研究表明，门静脉增宽是诊断早期DILI的一个客观指标，长期服药门静脉增宽占62%，而肝脏回声增加仅占24%[23]。赵大伟研究DILI的多层螺旋CT影像表现时发现当肝内出现肝细胞的灶性坏死时，CT表现具有一定的特征性[24]。国内学者研究表明DILI在MRI表现无特异性，但MRI可发现由于肝细胞变性（浊肿或水样变性）引起的T2W1肝实质信号增高及门脉周围水肿，对肝损伤有高度的敏感性，对急性DILI鉴别诊断具有一定价值，有助于了解急性DILI的发展进程[25]。

图1 DILI诊断标准的发展演变

4 不同诊断标准之比较

我国常用DILI标准沿用1978年日本标准并增加了部分内容。RUCAM评分系统既继承了Danan标准中对肝损害评价的相关因素（停药后肝酶变化等）又加入了Naranjo标准中的评分系统，使评价过程变得更为客观。同时RUCAM评分标准增加了自身的特点，如将“排除其他原因”更加具体化，排除病毒性肝炎、胆道阻塞、酒精性肝病、巨细胞、EB及单纯疱疹等病毒感染，将危险因素具体化为饮酒、妊娠、年龄，并且将药物是否已知具有肝毒性相关证据作为一个指标列入评分系统中，这也体现了循证医学的具体应用。但RUCAM评分系统在临床工作中操作起来较为繁琐，可重复性较低。Maria评分系统克服RUCAM评分系统的缺点，变得相对简单，可操作性强。2001年Lucena对RUCAM方案和Maria评分标准进行了回顾性评价，两者对免疫机制引起的DILI评价相关性较好，而对特异质代谢机制引起的肝损害评价差异较大，对暴发性肝功能衰竭或死亡病例的评价差异更大。该研究结果表明，RUCAM方案有较强的辨别能力，评价结果更接近一般临床判断和专家意见[26]。Maria诊断表虽简单易行，但对长潜伏期药物反应、胆汁淤积型肝损伤，以及停药后演变为慢性或死亡病例等评价尚有不足。也有学者在比较Danan标准与Maria标准研究中指出Maria诊断价值小于Danan。两种DILI诊断标准具有较好的一致性，Maria评分较敏感，但其特异性有待提高[27]。2004年出现的DDW-J基本包含了RUCAM评分系统的所有方面，并在此基础上增加了药物淋巴细胞刺激试验。就药物淋巴刺激试验是否有价值的问题，我国学者陈成伟等研究发现其符合药物特异性肝脏免疫损伤机制，并避免了体内药物试验再损伤的风险，是目前惟一的体外检测药物不良反应的试验，因而是一项有价值的研究，值得在临床上推荐应用[28]。也有学者对RUCAM与DDW-J系统进行比较证实后者敏感性较强但特异性不够理想[29]。就RUCAM评分与Naranjo评分比较而言，两者具有相似的准确性，而RUCAM具有更好的再现性并且能够提供更确切的数据，但结果受到记录者和资料质量的影响[30]。

5 诊断标准中存在的问题

5.1 “再激发”的问题在上述所有诊断标准中都列出重复用药后患者是否再次出现肝损害，说明此项依据的重要性，但用药再激发反应无疑是有害的，亦不符合医学伦理学，不宜在临床实践中应用。但有的药物可能必须再次使用，否则将造成比停药更严重的后果，此时则可以评价该药的肝脏毒性，明确DILI的诊断。

5.2 “排除其他因素”的问题除1978年最早的日本诊断标准（当时不存在病毒性肝炎血清检测），其余诊断均需要排除其他肝病。这说明在诊断DILI过程中排除其他原因导致肝脏损害是必要的，但随之面临的问题：（1）引起肝损伤的原因很多，如肝胆疾病，包括病毒性肝炎、酒精性肝病、胆结石胆汁淤积、原发性胆汁性肝硬化、血吸虫性肝硬化、肝癌等，自身免疫性疾病，遗传和代谢性疾病，肝脏血液循环障碍等，有时还需要排除血色病、肝豆核变性、α1-抗胰蛋白酶缺乏症，不仅耗时且费用高，故将上述疾病都排除似不切实际。（2）单纯的“除外其他原因的肝损伤”将导致阻断对合并症即“两元论”解释病情的诊断思路，有可能降低诊断DILI敏感性漏诊。一些学者对DILI患者的诊断情况进行研究发现很多病例伴有原发性肝病[31]。有报道认为合并乙肝、丙肝或者艾滋等病毒感染可提高肝脏对药物损伤的敏感性，使发病率上升，那么病毒感染应视为DILI的排除标准还是易患因素？也就是说在上述几种评分标准中发现上述病毒阳性应该加分还是减分？临床医生应培养自身对具体病例的体会认知，既要学会摸索原发性肝病发展规律、药物与肝损伤之间联系，又要因个体患者侧重点不同，达到“同病异治”。（3）某些药物诱导的肝炎与自身抗体相关，从而表面类似自身免疫性肝病[32]。当肝胆成像胆总管扩张时药物引起胆汁淤积需要考虑。肝外特征，例如皮疹，嗜酸性粒细胞及其他器官受累牵连药物不良反应，但是由于这些特征仅在少数情况下出现，故对诊断与鉴别诊断价值有限。对于个别药物诱导的肝脏疾病的特异性诊断试验还不能使用，但是在剂量依赖性的肝毒性，比如对乙酰氨基酚、阿司匹林，血药浓度可能会有帮助[15]。目前鉴别是药物引起自身免疫性肝病还是以自身免疫性为主的DILI仍很困难[33]。

5.3 药物与症状发生及停药后症状消失的时序性问题几乎所有标准都非常重视用药时间和发现症状或者检查异常的时间界定及停药后症状或者肝酶恢复的时序性，说明明确用药和肝损害的因果关系也同样重要。肝损伤和药物应用之间存在以下5种时间关系[28]：（1）用药前已存在的肝损伤；（2）用药后极短时问内发生肝损伤；（3）用药后较长时间发生肝损伤；（4）停药后短时间内发生肝损伤；（5）停药后较长时间发生肝损伤。判断上述关系的目的无非是确定肝损伤是否处在可疑药物潜伏期内，而潜伏期的长短与药物的类别有关。研究表明，大多数药物在初次用药后出现肝损伤的潜伏期在4～90天内，但部分药物代谢时间较长，如胺碘酮导致肝损伤的潜伏期可以很长，故该条诊断标准也要根据具体情况划定时间界限，单纯的依据4～90天显然是错误的，而且目前没有相关报道证实再次服药的潜伏期与前次情况一致。这提醒我们在临床工作中应该详细了解病史和药代动力学，追踪到用药的具体细节，才有利于更好的解释患者的病因。另外，停药至肝损伤恢复时间也是良好的诊断依据。

5.4 诊断预后评估DILI预后风险，判断患者是否会引起严重肝损伤和肝功能障碍是临床需考虑的问题。Hyman Zimmerman提出的Hy's规则，即患者如出现ALT≥3×正常值上限（Upper limit of normal，ULN）+总胆红素≥2×ULN，则通常提示预后不良，移植前急性肝衰竭的病死率达10%～50%。Hy's规则已被美国FDA非正式的作为药物引起肝损伤的评价标准，以识别可能引起严重肝损伤的药物[23]。研究指出药物引起的肝细胞损伤型比胆汁淤积型预后差[34]。

5.5 其他在临床上很多患者在服用药物后会出现转氨酶或碱性磷酸酶超过正常范围，但低于国际共识意见对肝损伤的临床生化指标的界定值（高于ULN2倍以上）。这些患者一般都缺乏肝脏组织学检查的证据。对这部分患者，尤其是需要长期使用某些药物时，是否应该停药或减量服药的问题，常常令临床医师困惑。就目前情况判断，多数医生会选择停药处理，但缺乏临床指南指导，故仍需对DILI进行长期大量的流行病学调查，并在临床工作中不断改进与完善DILI的诊断标准。

6 小结

虽然目前国内外有多种药物性肝损害诊断标准,但目前仍缺乏行之有效的诊断标准[35]，这与药物性肝损害本身复杂的特性以及缺乏对其机制的了解有关，也与目前仍缺乏该病系统的数据资料有关[36]，故更需要我们不懈努力继续探索更为严谨和准确度较高的诊断标准为临床工作服务。

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（收稿：2014-03-5）

（校对：张骏飞）

Progress in the diagnosis of drug-induced liver injury

Wang Qingqing,Hu Xiaona,BaoZhijun.Department of Gastroenterol-ogy,Huadong Hospital,Fudan University,Shanghai 200040,China

Drug-induced liver injury(DILI)refers to varying degrees of liver damage which caused by the drug itself or its metabolites.In recent years,there has been an increasing number of reports about DILI.However,it is often misdiagnosed for the low incidence of DILI symptoms and lack of specificity.There are various diagnostic criteria of DILI in different countries.So it is of great significance to compare the advantages and disadvantages of these criteria and to find the best diagnostic strategy for early treatment and prognosis of DILI.

Drug-induced liver injury;Diagnostic criteria;Progress

10.3969/j.issn.1672-5069.2014.04.032

200040上海市复旦大学附属华东医院消化内科

王青青，女，26岁，硕士研究生。主要从事药物性肝损害研究。E-mail:11211280021@fudan.edu.cn

保志军，Email:xinyi8681@sina.com