熊去氧胆酸治疗不同临床分期原发性胆汁性肝硬化患者2年临床疗效观察

江龙中，陈亮，陈弈

·短篇论著·

熊去氧胆酸治疗不同临床分期原发性胆汁性肝硬化患者2年临床疗效观察

江龙中，陈亮，陈弈

目的观察熊去氧胆酸（UDCA）对不同临床分期原发性胆汁性肝硬化（PBC）患者的临床疗效。方法45例PBC患者应用UDCA治疗2年，通过自身对照的方法观察不同阶段症状、生化学指标变化。结果在熊去氧胆酸（UDCA）治疗1年后，其生化学应答率，巴黎标准:Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期患者分别为77.78%、35.00%、30.77%、总应答率42.86%，巴塞罗那标准：分别为88.89%、55.00%、53.85%、总应答率61.90%（P＜0.05）。治疗2年后，碱性磷酸酶（ALP）及γ—谷氨酰转肽酶（GGT）水平，Ⅱ期患者由（249.67±171.58）U/L、（221.62±130.79）U/L、降为（69.28±79.82）U/L、（79.16±72.78）U/L，Ⅲ期患者由（348.22±271.85）U/L、（498.25±227.63）U/L、降为（145.21±114.91）U/L、（218.38±252.83）U/L，Ⅳ期患者由（289.78±190.64）U/L、（506.27± 316.64）U/L、降为（177.98±110.56）U/L、（223.16±267.84）U/L、（P＜0.05）。结论UDCA治疗临床Ⅱ期～Ⅳ期的PBC均出现良好的生化学应答，以Ⅱ期应答率最高，并且可改善PBC患者临床症状。提示早期诊断，早期治疗，应用UDCA长期治疗效果更明显。

肝硬化，胆汁性；熊去氧胆酸；临床分期；生化学应答

原发性胆汁性肝硬化（Primay biliary cirrhosis，PBC）是一种病因未明的慢性进行性胆汁淤积性肝脏疾病[1]。目前认为可能的病因是遗传与环境因素的相互作用导致的免疫耐受丧失，从而启动了针对肝内胆管上皮细胞的自身免疫反应[2]，表现为肝内小胆管进行性非化脓性炎症破坏和肝内胆汁郁积[3]。随着患者病情逐渐地发展，最终可引起肝脏纤维化或者肝硬化，并可能导致肝功能衰竭[4]。本病多累及中老年妇女，男女之比约为1：9，主要临床表现为乏力、黄疸、皮肤瘙痒。早期确诊及给予熊去氧胆酸（ursodeoxycholic acid，UDCA）治疗，可延缓PBC患者疾病进展，推迟需要肝移植的时间[5]。我们应用UDCA治疗PBC患者，现将临床特点及治疗效果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料2006年1月至2013年9月我院门诊及住院的PBC患者45例，男1例，女44例；年龄32～71岁，平均年龄（51.6±12.2）岁。临床诊断符合2000年美国肝病学会（AmericanAssociationfortheStudyofLiverDiseases，AASLD）关于PBC的诊断建议[6]，即①碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）等反映胆汁淤积的生化指标升高；②超声和（或）胆管造影显示胆管正常；③血清抗线粒体抗体（antimitochondrial antibody，AMA）和/或AMA-M2亚型阳性；④对血清AMA/AMA-M2阴性者，肝组织病理学检查符合PBC的改变。符合①+②+③或①+②+④即确诊为本病，并作为入选标准。根据疾病分期标准[7]：I期为肝功能正常的无症状期；II期为肝功能异常的无症状期；III期为肝功能异常的有症状期；IV期为肝硬化期。生化学应答：（1）巴黎标准[8]：UDCA治疗1年后胆红素≤1mg/dl（1mg/dl=17.1μmol/L），ALP≤3倍正常值上限（upper limit of normal，ULN），AST≤2×ULN；（2）巴塞罗那标准[9]：UDCA治疗1年后ALP下降40%或降至正常。所有患者均排除合并病毒性肝炎、酒精性肝炎、脂肪性肝炎、药物性肝损害及代谢性肝病等。

1.2 治疗方法所有患者均给予UDCA（德国Falk药厂）13～15 mg·kg-1·d-1口服。

1.3 检测方法采用免疫印迹法检测AMA-M2（欧蒙医学实验诊断有限公司试剂）；采用间接免疫荧光法检测AMA（欧蒙医学实验诊断有限公司试剂）；使用日立7170全自动生化分析仪及其配套试剂测定肝功能。

2 结果

2.1 临床分期情况在45例患者中，入院时临床分期为I期3例，II期9例，III期20例，IV期13例。20例III期和13例IV期患者在UDCA治疗后，临床症状改善情况见表1。

2.2 血生化学指标的变化见表2。

表1 III期和IV期PBC患者在UDCA治疗后症状改善情况

2.3 疗效情况在治疗1年后，按照巴黎标准和巴塞罗那标准，发现两种标准考核疗效有差异（表3）。

表2 不同临床分期PBC患者治疗前后血生化指标（）的变化

表2 不同临床分期PBC患者治疗前后血生化指标（）的变化

与治疗前比，①P＜0.01；与治疗1年比，②P＜0.05

例数检测项目治疗前治疗6个月治疗1年治疗2年I期3GGT（U/L）29.9±11.6—29.1±13.626.7±14.1 ALP（U/L）72.3±22.1—71.1±27.967.9±36.6 II期9GGT（U/L）249.6±171.8117.3±89.682.9±69.4①69.2±79.8①ALP（U/L）221.6±130.7109.0±75.298.4±62.5①79.1±72.8①III期20GGT（U/L）348.2±271.5225.3±211.3182.5±123.7①145.1±114.9①②ALP（U/L）498.2±227.3294.6±348.8249.7±302.7①218.3±252.3①IV期13GGT（U/L）289.7±190.4194.0±156.5189.5±129.9①177.8±110.5①ALP（U/L）506.2±316.4302.4±246.2279.6±302.5①223.6±267.4①②

表3 疗效（%）情况

3 讨论

PBC是一科隐匿性进展的胆汁淤积性肝病，以往在我国报道较少，患者在被诊断为PBC时往往已出现了明显的黄疸或发生了肝硬化的严重并发症。随着对该病认识的提高，特别是对其具有特异性诊断意义的AMA和AMA-M2检测的广泛推广应用，使一些无症状或肝功能轻度异常的早期PBC患者得以早期发现。该病发病机制目前尚未完全明确，亦没有特效的治疗方法，临床上多进行支持和对症治疗[10]，以延缓或阻止病程进展至肝硬化，延长患者的生存期[11]。

在本研究中，我们按照国际上比较公认的分期方法，依据临床表现及肝功能结果将PBC分为4期，利用自身前后对照的研究方法，观察了45例患者应用UDCA治疗前后临床症状和肝功能指标的变化。本组患者以中年女性为多，主要有乏力、皮肤瘙痒、黄疸等主要症状，与国内外研究结果一致[12～14]。本组51.7%患者无明显症状，总胆红素＜20μmol/L，与国外文献报道的无症状PBC患者的比例[15]相当。本组患者在确诊时，ALP、γ-GT水平多明显升高，经UDCA治疗1年后，ALP和γ-GT明显下降，转氨酶水平于治疗1年时多数恢复正常。文献报道，对AMA阴性的PBC患者，因其临床表现及生化学改变与慢性肝炎相似，如果患者拒绝肝活检就难以明确病因[16,17]。若经UDCA治疗有效，应考虑到PBC的可能。

UDCA是目前唯一被美国食品和药品监督管理局（FDA）批准用于治疗PBC的药物。2009年AASLD和EASL发布的有关PBC治疗指南也都推荐应用该药治疗PBC,其作用机制主要有以下几点[18，19]：①可以促进胆汁酸向胆小管排泌，并且竞争性抑制胆汁酸在回肠的重吸收，从而降低了疏水性胆汁酸的浓度，保护肝细胞及胆管细胞；②通过抑制外周血单个核细胞等免疫细胞的功能，抑制胆管上皮细胞组织相容性抗原的过度表达，抑制损伤性细胞因子的产生，提升有益细胞因子的表达水平；③通过抑制肝细胞和胆管细胞线粒体膜的通透性，激活表皮生长因子受体，促分裂原活化蛋白激酶，起到抑制胆管细胞凋亡的作用。

一项荟萃分析纳入7个随机对照试验和6个延长随访研究，包括1038例PBC患者，经UDCA治疗，可显著改善了患者的生化指标，延缓早期患者的疾病进展，减少了对肝移植的需要，降低了病死率[20]。另一项研究纳入165例早期PBC患者，平均随访7年，在UDCA治疗1年时达到巴黎标准应答的患者，长期预后良好，极少发生肝衰竭或肝硬化[21]。在本研究中，在UDCA治疗1年后患者的肝功能指标得到了明显的改善，多数患者肝功能指标恢复正常，尤以Ⅱ期患者为最显著，并在2年时稳定于正常水平，获得了较好的治疗效果及预后。

既往研究显示,应用UDCA治疗对于退黄作用较明显，而对于改善皮肤瘙痒和乏力，作用不明显[23]。在本研究中，患者在UDCA治疗1年后少数患者上述症状好转，随着治疗时间的延长，自觉症状改善的患者数量有所增加。文献报道，巴，和巴塞罗那评价标准中生化应答患者的生存率与健康人群相似[22]。本研究也根据两种评价标准对治疗应答效果进行了比较，结果其评价结果显示出明显的差异，符合巴塞罗那应答标准的患者比例明显高于巴黎标准，考虑可能与巴黎标准中评价指标较多，需同时满足多个指标有关。

对于PBC患者，一经确定诊断，均应长期积极给予足量的UDCA治疗。虽然UDCA的抗胆汁酸淤积的详细机制和确切临床疗效的研究工作仍在进行中[23]，但UDCA对各期患者都有一定的治疗效果，越早期的PBC患者对UDCA应答越好。须加强对此病的认识，及早诊断，早治疗，以获得更好的疗效。

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（收稿：2013-12-02）

（校对：陈宗炳）

A two-year clinical study on the efficacy of ursodeoxycholic acid on primary biliary cirrhosis in different stages

Jiang Longzhong，Chen Liang，Chen Yi.Department of Infectious Diseases，City Hospital，Tongling 244000

Liver cirrhosis，billiary;Ursodeoxycholic acid;Period;Biochemical respond

10.3969/j.issn.1672-5069.2014.04.026

244000安徽省铜陵市立医院感染病科

江龙中，男，45岁，医学学士，主治医师。主要从事感染性疾病的基础与临床研究。E-mail:Jianglongzhong88@126.com