银屑病患者服用阿维A胶囊导致严重肝脏损害并文献复习

李晨，刘鸿凌，刘婉姝，唐国，游绍莉，辛绍杰

·短篇论著·

银屑病患者服用阿维A胶囊导致严重肝脏损害并文献复习

李晨，刘鸿凌，刘婉姝，唐国，游绍莉，辛绍杰

目的探讨阿维A胶囊可能存在的肝脏损害作用。方法对1例服用阿维A胶囊后出现严重肝脏损害的57岁女性银屑病患者进行临床观察随访，并进行相关国内外文献复习。结果该患者在服用阿维A胶囊12天后出现肝功能异常，16天后出现皮肤黄、眼黄等症状，入院化验为总胆红素364.0 μmol/L、直接胆红素292.5 μmol/L、丙氨酸氨基转移酶173 U/L、天冬氨酸氨基转移酶573 U/L、碱性磷酸酶203 U/L、γ-谷氨酰基转移酶142 U/L、总胆汁酸170 μmol/L，诊断为阿维A胶囊导致的药物性肝损害。经停用阿维A胶囊及对症治疗，病情得到有效控制。结论阿维A胶囊有导致严重肝脏损害的可能，在应用过程中需要监测肝功能。

药物性肝损害；阿维A；药物不良反应

阿维A胶囊（Acitretin）是第二代维生素A酸类（Retinoids）药物，较第一代药物阿维A酯（Etretinate）有更好的生物活性和更少的体内蓄积作用，广泛运用于治疗中重度银屑病患者[1]。由于该药有抗肿瘤作用，近些年来被用于治疗急性早幼粒细胞性白血病[2]、鳞状上皮细胞癌[3]、黑色素细胞瘤等疾病。肝损害是该药的不良反应之一，多表现为轻中度转氨酶升高。本文报道1例患者因服用常规剂量的阿维A胶囊导致的严重肝损害，该患者以高黄疸为主要表现，经积极治疗最终病情得到有效控制。

1 病例摘要

患者女性，57岁。因发现谷丙酶升高10天，皮肤黄、眼黄、尿黄、乏力1周于2013年7月26日入院。7月15日化验肝功能提示丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）和总胆红素（TBIL）升高（具体不详），7月19日患者开始出现皮肤黄、眼黄、尿黄、乏力、恶心等症状，7月25日再次化验肝功能提示：TBIL 386.7μmol/L、直接胆红素（DBIL）298.5μmol/L、ALT 213 U/L、AST 1048 U/L，于7月26日入我院治疗。2013年2月患者出现全身散在性红色皮疹，伴瘙痒及皮肤脱屑，外院明确诊断为银屑病，一直应用哈西奈德溶液、卡泊三醇软膏治疗，但皮疹反复发作，期间化验肝功能均正常。2013年7月3日在外院加用阿维A胶囊（新体卡松，加拿大Actavis Group PTC ehf）20 mg口服，1次/d，期间仍应用哈西奈德溶液、卡泊三醇软膏，全身皮疹有所好转。患者既往无肝病病史。查体：神志清楚，全身皮肤及巩膜重度黄染。全身可见散在暗红色银屑病皮疹，无明显脱屑，局部融合成片。肝掌阴性，未见蜘蛛痣。心肺听诊无异常。腹部平，未见腹壁静脉曲张，全腹软，腹部无压痛及反跳痛，脾左肋下未触及，移动性浊音阴性，双下肢无水肿。扑翼样震颤阴性。实验室检查：白细胞9.29×109/L、红细胞4.28×1012/L、血红蛋白142.00 g/L、血小板196.00×109/L。TBIL 364.0μmol/L、DBIL 292.5μmol/L、白蛋白（ALB）33 g/L、ALT 173 U/L、AST 573 U/L、碱性磷酸酶（ALP）203 U/L、γ-谷氨酰基转移酶（GGT）142 U/L、总胆汁酸（TBA）170 μmol/L、乳酸脱氢酶179 U/L、胆碱酯酶4924 U/L、血肌酐91 μmol/L、总胆固醇1.97 mmol/L、甘油三脂3.54 mmol/L。甲胎蛋白46 ng/ml。免疫球蛋白A 3.49 g/L、免疫球蛋白G 17.95 g/L、免疫球蛋白M 1.58 g/L。凝血酶原时间12.6 s、凝血酶原活动度80.3%、INR 1.10。铜蓝蛋白正常。甲、乙、丙、戊型肝炎病毒血清标志物均为阴性。抗结核抗体阴性，抗巨细胞病毒、EB病毒、柯萨奇病毒抗体均为阴性。抗核抗体阴性，抗线粒体抗体阴性，抗中性粒细胞包浆抗体阴性，抗dsDNA抗体阴性，抗SSA阴性，抗SM阴性，抗RO-52阴性。腹部超声：肝实质弥漫性损害，无腹水或脾肿大。我院皮肤科会诊后诊断为银屑病，建议停用阿维A胶囊，继续给予哈西奈德溶液和卡泊三醇软膏治疗。给予保肝、退黄、降酶等治疗，患者总胆红素短暂上升后持续下降，ALT、AST等指标持续下降（表1），不适症状逐渐缓解。建议患者接受肝脏穿刺术，但患者拒绝。8月22日患者出院，10月3日来院复查显示肝功能恢复正常。

表1 患者实验室检查指标的变化

2 讨论

阿维A胶囊可导致一些患者出现不良反应，最常见的是致畸、唇炎、脱发，而血脂异常、胰腺炎和骨骼损害等较为少见。肝损害是阿维A的不良反应之一，其总体发生率较低，多为转氨酶轻度升高[1]。Roenigk HH Jr et al[4]对128例服用阿维A的银屑病患者进行了2年随访，83例患者完成了治疗前后肝脏病理学对比，结果59%患者肝脏病理学无变化，24%患者肝脏病理学得到改善，17%患者肝脏病理有恶化表现，但多为轻度损害。此外，患者肝功能异常程度与药物累积剂量无关。阿维A也可导致严重的肝损害，国内外偶有报道，但患者临床表现存在较大差异。英国学者报道1例42岁女性既往因银屑病长期服用阿维A，由于抑郁症发作，患者故意2次超大剂量服用该药物（600 mg/次），迅速出现急性暴发性肝衰竭，表现为严重凝血功能障碍伴胆红素升高，经积极救治最终病情得到控制[5]。美国学者报道1例51岁患有慢性肾功能不全的男性因银屑病服用阿维A，药物剂量在正常范围，4个月后出现黄疸，TBIL最高达70 mg/dl以上、ALP最高达1600 U/L以上、ALT最高达4000 U/L以上，肝脏病理学以淤胆型肝炎为主，经熊去氧胆酸胶囊等药物治疗后肝功能逐渐恢复，但2个月后病情出现反复，第二次肝脏病理学检查仍以淤胆型肝炎为主，在给予泼尼松治疗2月后肝功能恢复[6]。我国学者报道1例50岁男性因银屑病服用阿维A，药物剂量在正常范围，20天后出现肝功能损害，主要表现为ALT、AST、ALP、GGT明显升高，但TBIL、DBIL未见明显异常，治疗2周后肝功能基本恢复[7]。值得注意的是，国内学者报道了1例39岁男性因银屑病长期服用阿维A胶囊、青黛胶囊，药物剂量均在正常范围，服用2月后开始反复出现ALT、AST、GGT升高，2年后化验抗核抗体、抗线粒体抗体均为强阳性，肝脏病理学检查提示药物性肝损伤（G2S1），最终临床诊断为药物源性自身免疫性肝炎，给予治疗后肝功能仍存在异常波动[8]。

本例患者常规剂量用药，在整个治疗过程中无其他肝损害因素干扰，12天后即出现肝功能异常，表现为重度黄疸及转氨酶明显升高，是目前国内报道病例中黄疸最高者。通过既往文献复习及本病例经验，我们认为不论药物剂量超量与否，阿维A均可导致严重的肝损害，超大剂量还可能导致与对乙酰氨基酚中毒类似的急性暴发性肝衰竭。此外，阿维A也可能在慢性药物性肝损害基础上诱发自身免疫性肝病。经积极治疗，多数患者肝功能可恢复，一旦出现自身免疫性肝病，其肝功能则较难恢复正常。

对于阿维A导致肝损害的发病机制尚不十分清楚。既往学者认为该类损害与药物剂量无相关性，可能与特异性体质相关[6]。Silva FS et al[9]运用大鼠进行动物实验，研究表明阿维A通过消耗ATP、增加ADP水平、减少腺嘌呤核苷酸移位酶活性等途径损伤线粒体磷酸化效应，最终影响肝细胞线粒体生物能学、促进线粒体通透性改变，从而导致相关的肝损害。阿维A的这种效应不能被诸如二硫苏糖醇、N-乙基马来酰亚胺、半胱氨酸、N-乙酰半胱氨酸、抗坏血酸盐、谷胱甘肽等抗氧化剂和巯基物质保护，但可以被他莫昔芬、4-羟泰米芬等抗雌激素类药物阻断。

从本例患者诊疗过程可见，（1）肝损害是阿维A的不良反应之一，即使应用正常的剂量，阿维A仍有导致严重肝损害的风险；（2）应用该药前需对患者进行详细评估，如酒精摄入过量、肥胖、糖尿病、肾功能不全等均是导致药物性肝损害的潜在因素[10]；（3）使用过程中需定期监测肝功能并观察临床症状。若仅出现转氨酶1～2倍升高，临床医师可选择减少剂量、暂时停药观察、加强肝功能监测等措施[10]；（4）一旦出现高黄疸、凝血功能障碍、转氨酶迅速升高等重症肝损害表现，应立即停药，并给予积极的治疗；（5）对于出现的药物不良反应，临床医师应及时上报。

[1]Katz HI，Waalen J，Leach EE.Acitretin in psoriasis:an overview of adverse effects.J Am Acad Dermatol，1999，41:S7-S12.

[2]Frey JR，Peck R，Bollag W.Antiproliferative activity of retinoids，interferon alpha and their combination in five human transformed cell lines.Cancer Lett，1991，57（3）:223-227.

[3]LinXY，HeCD，Xiao T，etal.Acitretininducesapoptosis throughCD95signallingpathwayinhumancutaneous squamous cell carcinoma cell line SCL-1.J Cell Mol Med，2009，13（9A）:2888-2898.

[4]Roenigk HH Jr，Callen JP，Guzzo CA，et al.Effects of acitretin on the liver.J Am Acad Dermatol，1999，41（4）:584-588.

[5]Leithead JA，Simpson KJ，MacGilchrist AJ.Fulminant hepatic failure following overdose of the vitamin A metabolite acitretin. Eur J Gastroenterol Hepatol，2009，21（2）:230-232.

[6]Kreiss C，Amin S，Nalesnik MA，et al.Severe cholestatic hepatitis in a patient taking acitretin.Am J Gastroenterol，2002，97（3）: 775-777.

[7]吕世超，梁淑文，刘加全，等.阿维A致严重肝损害1例.世界华人消化杂志，2005，13（9）：1162-1163.

[8]韩俊玲，吴淑云.阿维A胶囊与青黛胶囊诱发的自身免疫性肝炎.药物不良反应杂志，2009，11（6）：385-390.

[9] Silva FS，Ribeiro MP，Santos MS，et al. Acitretin affectsbioenergetics of liver mitochondria and promotes mitochondrialpermeability transition:potential mechanisms of hepatotoxicity.Toxicology，2013，306:93-100.

[10] Wolverton SE，Remlinger K. Suggested guidelines for patientmonitoring:hepatic and hematologic toxicity attributable tosystemic dermatologic drugs. Dermatol Clin，2007，25（2）:195-205.

（收稿：2014-01-03）

（校对:陈宗炳）

Report of serious liver injury induced by acitretin in a patient with psoriasis and literature review

Li Chen，Liu Hongling，Liu Wanshu，et al.Department of Liver Failure Treatment and Research Center，302nd Hospital of PLA，Beijing 100039

Drug-induced liver injury;Acitretin;Side effect

10.3969/j.issn.1672-5069.2014.04.023

国家“十二五”科技重大专项（2012ZX10002004-005）

100039北京市解放军第302医院肝衰竭诊疗与研究中心（李晨，刘鸿凌，刘婉姝，游绍莉，辛绍杰）；北京军区司令部门诊部（唐国）

李晨，男，博士研究生，主治医师。主要从事肝脏病的基础与临床研究

游绍莉，E-mail:youshaoli302@sohu.com