不同临床分型的Wilson’s病临床特点分析

陈宇宁，王锦辉，薛立峰，林述洲，林耿鹏，陈旻湖

·肝豆状核变性·

不同临床分型的Wilson’s病临床特点分析

陈宇宁，王锦辉，薛立峰，林述洲，林耿鹏，陈旻湖

目的探讨不同亚型Wilson’s病（WD）的临床特点及肝型患者预后转归。方法收集256例WD患者的临床资料并随访，根据临床表现将患者分为不同的临床亚型，进一步分析比较肝型、脑型和混合型WD患者的临床特点差异和随访追踪肝型WD患者的预后。结果在256例WD患者中，以混合型（152例，59.4%）和肝型（74例，28.9%）患者常见，而脑型（27例，10.5%）和其他亚型（3例，1.2%）较少；肝型WD患者失代偿期肝硬化比例（78.4%）高于混合型患者（22.0%，P＜0.001）；肝型WD患者肝脏血清生化学指标（转氨酶、ALP、GGT、胆红素以及球蛋白水平）高于混合型WD患者（P＜0.05）；肝型WD患者血清铜[（1.04±1.50）mg/L]水平明显低于脑型WD患者[（2.96±2.88）mg/L]和混合型WD患者[（2.34±2.68）mg/L，P＜0.001]，但两者铜蓝蛋白和尿铜水平无统计学差异（P＞0.05）；肝型WD患者K-F环检出率（64.9%）低于脑型WD患者（92.6%）和混合型WD患者（90.1%，P＜0.05）；经Logistic回归分析显示角膜K-F的有无与年龄（OR=0.922，P=0.014）、血清铜蓝蛋白（OR=35902.1，P=0.015）相关；平均随访31例肝型WD患者（8.3±5.8）年，3例（9.7%）进展为混合型WD患者。结论WD以混合型和肝型最多见，肝型患者肝脏损害比混合型更为严重，提示肝脏是WD最主要的靶器官。

肝豆状核变性；铜代谢；临床分型；临床特点

Wilson’s病（Wilson’s Disease，WD），又称肝豆状核变性（Hepatolenticular degeneration），是常染色体隐性遗传性铜代谢障碍性疾病，目前已明确为编码铜转运相关P型ATP酶（ATP7B）基因发生突变，导致该酶缺乏或功能受损，使铜在体内代谢紊乱，因肝脏是铜代谢最主要的脏器，往往造成铜在肝内过多蓄积，引起肝脏和中枢神经系统等多器官组织损害和病变[1～4]。1912年Kinnear Wilson报道了一种伴有中枢神经系统病变和肝硬化家族性“进展性豆状核样变性性疾病”[5]，这种疾病随后被命名为WD。近二十多年来，随着对WD研究的深入，已经明确WD是一种以铜代谢障碍为主要病理生理学特征的一种常染色体隐性遗传性疾病，其遗传背景也已经确定，即位于13号染色体上的P型ATP7B基因发生突变，导致与铜代谢相关的金属酶活性异常，引起铜在体内过多潴留。WD可累及多器官组织，最常累及的器官是肝脏和神经系统，临床表现因累及脏器的不同而有所差异。根据临床累及器官的不同，可分为肝型、脑型、其他型和混合型[1～4，6]。不同亚型遗传背景、临床特点和血清学代谢均有所不同[6]。WD患者肝脏疾病可表现为暴发性肝衰竭或慢性进展性肝脏疾病两种亚型，不同亚型的预后和诊疗措施有所差异[7]。有研究发现WD患者铜代谢障碍水平与神经系统的临床表现无明显关联[8，9]，不同亚型之间铜代谢障碍

水平是否有所差异尚有争议[9]。目前，国内关于WD的临床报道较多，但均限于列举WD的临床表现和特点，鲜有比较不同亚型之间临床特点与代谢差异的报道。综合国内关于WD的研究报道，目前仍有一些问题有待进一步研究，如：1）各亚型WD患者遗传背景是否有差异？2）各种亚型WD患者之间的临床特点是否有所不同？3）各种亚型WD患者之间铜代谢障碍程度是否有差异？4）临床转归和预后是否不同？为进一步比较国人WD各亚型的临床特点和分析其临床转归，我们收集我院诊治的资料较为齐全的WD患者的资料，分析、探讨其临床亚型之间的区别与相互联系，现报道如下。

1 临床资料

1.1 病例来源我院1990年1月～2010年12月收治的WD患者256例，男156例，女100例；年龄3岁～55岁，平均年龄（18.4±9.7）岁。发病年龄3～54岁，平均（16.7±9.3）岁。初诊时病程3天～22年，平均（2.6±4.1）年。诊断参考我国和国外WD的诊治指南[1，3，4]，并根据就诊时患者临床和生化学特点，将本组患者分为4型[1]：即肝型（74例，28.9%），以急、慢性肝损害或肝硬化症状为主，严重者出现肝衰竭；脑型（27例，10.5%），以神经、精神症状为主；其他型（3例，1.2%），以肾脏、骨骼及肌肉损害或溶血性贫血为主；混合型（152例，59.4%），以同时具有肝型和脑型为多见。本研究得到我院伦理委员会的批准和患者的知情同意。排除病毒性肝病、酒精性肝病、自身免疫性肝病、药物性肝损害等常见疾病。

1.2 临床检测采用酶法检测肝功能指标（日本积水Sckisui公司试剂）；采用溴甲酚绿法检测白蛋白（广东中山北控生物科技有限公司）；采用钒酸盐法检测血清总胆红素（上海科华东菱诊断用品有限公司）；采用散色比浊法检测血清铜蓝蛋白（西门子公司）。

2 结果

2.1 一般情况在74例肝型患者中，男41例，女33例。平均发病年龄为（13.8±9.3）岁。病程（2.0±3.8）年；在27例脑型患者中，男15例，女12例。平均发病年龄为（16.8±8.3）岁。病程（2.8±4.4）年；在152例混合型患者中，男99例，女53例。平均发病年龄为（18.2±9.2）岁。病程（2.8±4.3）年。各临床型患者间年龄、性别和病程无统计学差异（P＞0.05）。

2.2 各型患者家族史比较本组有阳性家族史者72例（28.1%）。父母一代有发病者11例，同胞一代发病者61例。在肝型、脑型和混合型中，有阳性家族史者分别为24例（32.4%）、7例（25.9%）和39例（25.7%，P＞0.05）。

2.3 肝功能情况在256例患者中，确诊肝硬化患者147例（57.4%），肝型（51/74例，68.9%）和混合型（93/152例，61.2%）发生率无差异（P＞0.05），但肝型患者失代偿期肝硬化比例更高（表1）。与混合型患者比较，肝型患者血生化学指标更高（表2）。

表1 肝型与混合型肝硬化患者肝功能代偿情况（%）

2.4 铜代谢生化检查在驱铜治疗前，肝型、肝型和混合型患者血清铜蓝蛋白、24小时尿铜和血清铜生化检查结果见表3（只纳入异常患者的数据）。

表2 肝型与混合型WD患者血生化指标（）的比较

表2 肝型与混合型WD患者血生化指标（）的比较

①P＜0.001；②P=0.005；③P=0.023

例数ALT（U/L）GGT（U/L）ALP（U/L）TBIL（μmol/L）ALB（g/L）GLB（g/L）肝型7493.5±137.290.9±80.8256.7±212.761.3±127.333.2±9.730.2±8.5混合型15240.4±47.2①55.2±48.2①170.9±134.6①26.1±35.2①38.5±7.6②27.9±6.5③

表3 肝型与脑型及混合型WD患者铜代谢生化检查结果[n（）]比较

表3 肝型与脑型及混合型WD患者铜代谢生化检查结果[n（）]比较

与其他两型比，①P＜0.01

铜蓝蛋白（mg/L）24小时尿铜（μg/24 h）血清铜（mg/L）肝型57（82±48）55（1073.3±1641.8）①45（1.0±1.5）脑型22（50±29）①18（725.6±554.2）17（3.0±2.9）①混合型138（92±29.5）121（899.4±1177.0）110（2.3±2.7）

2.5 肝脏B超检查情况将WD患者肝实质损害声像图分为4级[10]:A级为正常；B级为肝实质弥漫性回声增多、增强；C级为肝内分布不均匀的点状或条状回声；D级为肝脏缩小，表面不平，弥漫性颗粒结节状回声。我们把62例肝型和134例混合型WD患者B超声像图分为正常和异常两种情况，结果肝型患者异常53例（85.5%），混合型患者异常123例（91.8%），两者无统计学差异（P=0.175）。将WD患者门脉高压声像图分为[10]:A级：脾稍肿大，门静脉或脾静脉扩张；B级：脾肿大明显，腹水形成或侧枝循环开放。分别评估45例肝型患者和107例混合型患者，结果肝型患者B级22例（49.9%），明显高于混合型患者11例（11.1%，P＜0.001）。

2.6 角膜K-F环检出情况使用裂隙灯观察WD患者角膜K-F环，在74例肝型、27例脑型和152例混合型患者中，分别检出角膜K-F环48例（64.9%）、25例（92.6%）和137例（90.1%），与肝型比较，脑型和混合型患者角膜K-F环检出率较高（P＜0.05）。应用Kaplan-Meier法估算年K-F环累积发生率，发现随着年龄的增长，K-F环发生频率也在增长（图1）。以角膜K-F环的有无作为因变量，将病程、家族史、血清铜蓝蛋白、尿铜和血清铜作为自变量，采用Logistic回归分析，结果显示角膜K-F的有无与血清铜蓝蛋白水平相关（OR=35902.1，P=0.015）。将单因素分析有意义的变量引入COX风险回归模型，发现血清铜蓝蛋白为有意义变量（P=0.09），提示K-F的发生与血清铜蓝蛋白和年龄高度相关，而与病程、家族史、尿铜和血清铜等因素不相关。

2.7 预后与转归在随访1年～14（4.7±3.7）年间，在接受随访的31例肝型患者中，进展为混合型3例（9.7%）；死亡5例，均为肝型患者，1例死于暴发性肝衰竭，1例死于食管静脉曲张破裂出血，1例死于脑出血，1例死于自杀，1例死因不详。

3 讨论

国内外报道，20%～50%WD患者有家族史[3，4，10]。我们的资料也显示，28.1%患者有家族史。国外资料表明，肝型患者较脑型或混合型患者较年轻[3，4]。本文资料发现，不同亚型患者之间年龄、性别和有家族史的比例无明显差异，但我们尚不清楚本资料是否提示WD临床类型可能与年龄、性别和家族史无关。我们进一步分析发现，混合型和肝型患者的比例高达78.3%，远高于其他类型，提示肝脏是WD最主要、最早期和最常见的损害靶器官，与肝脏是铜代谢最主要的场所有关。因此，对于WD患者，应更严密监测和随访肝脏疾病的进展，肝脏检查对诊断以及判断病情和预后有重要意义[9，11，12]。另外，肝型WD患者血生化学指标异常以及失代偿期肝硬化患者比例较混合型高。与脑型和混合型比较，肝型患者在治疗前血清铜蓝蛋白和24小时尿铜水平无显著性差异，但血清铜更低，可能提示肝型患者铜代谢障碍程度更明显。当WD患者出现多器官损伤后，导致体内铜的代谢与分布发生改变，从而影响靶器官疾病的进展。

角膜K-F环是由铜沉积在角膜的周围所形成，为靠近角膜周围缘的金黄色或褐色的色素环，是铜在肝脏外组织脏器沉积的结果，是WD相对特异性改变。有研究发现，K-F环在脑型WD（包括有神经系统表现或脑部影像学改变）患者中检出率较高，驱铜治疗后可消退，但治疗后K-F环的消退与神经系统病变或肝脏病变的改善并无相关性[13]。因此，K-F环与WD疾病谱的关系以及在疾病发生发展中的意义还不清楚。我们的资料表明，与脑型和混合型比较，肝型患者角膜K-F环阳性率较低，这与国外报道相似[3,4]。令人感兴趣的是，进一步经Logistic回归分析显示，角膜K-F与年龄和血清铜蓝蛋白水平相关，低血清铜蓝蛋白和年龄增长是角膜K-F环发生的独立预测因素，可能与随着年龄的增长，铜代谢障碍更为严重，导致铜在肝脏以外组织脏器沉积有关。但近来也有研究发现，与K-F环阳性患者相比，K-F环阴性患者血清铜蓝蛋白和血清铜的水平更高，而且后者肝硬化发生率低，MRI检查脑部典型改变较少见[14]。

我们对确诊的WD患者进行随访，仅3例（9.7%）肝型患者在随访过程中进展为混合型，出现神经系统症状的时间平均为（4.7±3.4）年，最短时间1年，最长时间10年，肝型WD患者进展为混合型比例不高，目前我们尚不清楚原因，除了考虑随访病例数少、随访时间短、以及病人群体选择等因素导致结果出现偏差外，还应考虑以下两种可能：1，是否经过有效的治疗，控制了疾病的进展？2，是否WD患者在临床上表型不同与其患者的体质有关？另外，在随访过程中，死亡5例，均为肝型患者，提示经过治疗，WD进展缓慢[15]。

在WD患者中，混合型和肝型比例较高，肝型患者肝脏损害程度和肝硬化发生率较混合型高，可能与肝脏是WD最主要的靶器官有关。但由于病例数较少，随访时间短，我们的研究仅仅提供了这方面的线索，而不同亚型WD患者之间临床特点、预后以及与遗传背景的关系等尚有待更多病例和更详尽的研究进一步明确。

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（收稿：2014-01-03）

（校对：陈从新）

Clinical features of patients with Wilson's disease in different clinical classification

Chen Yuning，Wang

Jinhui，Xue Lifeng，et al.Department of Gastroenterology and Hepatology，First Affiliated Hospital,Sun Yetsen U-niversity，Guangzhou 510080，Guangdong Province，China

ObjectiveTo investigate the clinical features of patients with Wilson’s disease（WD）in different clinical classification.MethodsClinical data of 256 inpatients with WD were collected retrospectively.The patients were then divided into liver type，cerebral type and mixed type according to their major clinical presentations and the differences in clinical features of patients in each group were further analyzed.ResultsAmong 256 patients with WD，patients with mixed type（152 cases，59.4%）and liver type（74cases，28.9%）were the common type as compared to cerebral type（27cases，10.5%）or other subtypes（3 cases，1.2%）.The ratio of patients with decompensated cirrhosis and the levels of various liver serum biochemical parameters（ALT，AST，ALP，GGT，BIL and GLB）in patients withliver type（78.4%）were higher than in patient with mixed type（22.0%，P＜0.05）. Serum copper in patients with liver type[（1.04±1.50）mg/L]were lower than patients with cerebra type[（2.96±2.88）mg/L]and mixed type[（2.34±2.68）mg/L，P＜0.001]，but no difference in serum ceruloplasmin level and 24-h urinary copper excretion between the two groups（P＞0.05）.The positive ratio of Kayser-Fleischer rings in patients with liver type（64.9%）was lower than in patients with cerebral type（92.6%）and mixed type（90.1%，P＜0.05）. A logistic regression analysis showed that age（OR 0.922，P=0.014）and serum ceruloplasmin level（OR=35902.1，P=0.015）were related to the presence of Kayser-Fleischer rings.Only 3（9.7%）out of 31 patients with WD with liver type developed into mixed type during the average follow-up of（8.3±5.8）years.ConclusionsMixed and liver type are more common in patients with WD，and liver dysfunction is more severe in patients with liver type than in mixed type，suggesting that the liver is the most common target in WD.

Wilson’s disease；Copper metabolism；Clinical classification；Clinical features

10.3969/j.issn.1672-5069.2014.04.015

510080广州市中山大学附属第一医院消化内科（陈宇宁）；惠州市第三人民医院消化内科（王锦辉，薛立峰，林耿鹏，陈旻湖）第一作者：陈宇宁，进修医生，原单位为惠州市第三人民医院

王锦辉，E-mail:jinhuiwang2009@163.com