HBV/HCV相关性肝细胞癌抗病毒治疗专家共识*

肝细胞癌抗病毒治疗专家组

HBV/HCV相关性肝细胞癌抗病毒治疗专家共识*

肝细胞癌抗病毒治疗专家组

乙型肝炎病毒；丙型肝炎病毒；肝细胞癌；治疗

Hepatitis B virus；Hepatitis C virus；Carcinoma，hepatocellular；Therapy

1 前言

乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）感染在肝细胞癌（HCC）的发生发展中起重要作用。我国近年发布的《慢性乙型肝炎防治指南（2010版）》和《原发性肝癌诊疗规范（2011版）》都强调了肝癌患者抗病毒治疗的重要性，《丙型肝炎防治指南（2004版）》也注意到抗病毒治疗可延缓HCC的发生。目前国内外对肝癌抗病毒治疗的具体实施和评价尚无统一认识。有鉴于此，中华医学会肝病学分会肝癌学组召开了三次专题讨论会，系统收集分析了现有HCC综合治疗中抗病毒治疗的临床研究文献，回顾了HCC治疗中抗病毒药物临床应用进展，依据现有病毒相关性HCC抗病毒治疗的循证医学临床资料，综合部分专家的意见，按照循证医学证据分级的GRADE系统（表1）进行细化和补充，针对这些患者抗病毒治疗的应用推出了《HBV/HCV相关性肝细胞癌抗病毒治疗专家建议》[1]，供国内专家讨论、修改和补充。2013年1月在吴孟超院士和汤钊猷院士的直接参与和指导下，经由中华医学会肝病学分会肝癌学组、外科学分会肝脏学组、放射学分会介入学组、超声医学分会介入学组以及中国抗癌协会肝癌专业委员会、临床肿瘤学协作专业委员会（CSCO，现名中国临床肿瘤学会）、肿瘤介入学专业委员会等学组/专业委员会（其后中华医学会肿瘤学分会肝癌学组和器官移植学分会肝移植学组又相继参加）的专家共同讨论，在《专家建议》基础上进一步深入交流，经多次修改补充，形成了《HBV/HCV相关性肝细胞癌抗病毒治疗专家共识》（下文简述为《专家共识》），以期为临床应用抗病毒治疗提供指导性意见，进一步完善《原发性肝癌诊疗规范》、《慢性乙型肝炎防治指南》和《丙型肝炎防治指南》的实施。

表1 循证医学证据分级的GRADE系统

HBV和（或）HCV持续感染是HCC发生、发展和复发的重要危险因素，更是HCC患者死亡的危险因素，因此降低HBV/HCV复制水平是防治HBV/HCV相关性HCC的关键手段之一[2～4]。抑制病毒复制可减轻肝脏炎症活动、逆转肝纤维化[5]，减少终末期肝病事件的发生，降低HCC的发生率，有助于提高HBV/HCV相关性HCC患者的总体生存率。

2 HBV/HCV相关性HCC的二级预防

HBV慢性感染是HCC发生的主要病原之一。台湾大样本自然史研究显示慢性乙型肝炎（CHB）患者HCC发生率为403～470/105[6，7]。导致HBV相关性HCC发生的病毒学因素有：HBV DNA水平、HBeAg持续阳性时间、病毒基因型、C区启动子变异、X基因变异等[2]。HBV相关性肝硬化患者HCC发生率高达820～2247/105[8]。

HCV感染与HCC发生密切相关。目前世界上约有1.3～2.1亿HCV慢性感染者，慢性丙型肝炎（CHC）患者中约10%～40%进展到肝硬化，1%～5%进展为HCC。HCV慢性感染者发生HCC的风险比是普通人群的15～20倍，HCV感染者在30年随访中HCC发生率为1%～3%[2]。中国HCC患者抗-HCV阳性率约为4%～10%，HCV相关性肝硬化患者每年HCC发生率为1%～4%。HCC发生相关的HCV病毒学因素为：血清HCV RNA阳性和病毒基因型（HCV 1b）。现有证据表明任何水平的血清HCV RNA阳性都是HCC发生的重要危险因素，清除HCV可降低HCC发生率[2]。

已有充分证据表明抗病毒治疗可减少CHB和CHC患者发生HCC的风险[9，10]。多个临床指南均将抗病毒治疗作为防治HBV/HCV相关性HCC发生的重要手段[4，11～18]。因而可将抗病毒治疗作为防治HBV/HCV相关性HCC发生的二级预防措施。

3 HBV相关性HCC患者抗病毒治疗

应用于HBV相关性HCC的抗病毒药物有两类：干扰素α（IFN α）和核苷（酸）类似物（NAs）。

目前抗HBV治疗的NAs包括拉米夫定（LAM）、阿德福韦酯（ADV）、恩替卡韦（ETV）和替比夫定（LdT）。替诺福韦酯（TDF）新近已获得中国食品药品监督管理总局（CFDA）批准上市应用于抗HBV治疗。随机对照临床研究（RCT）表明应用NAs可提高HBV相关性HCC患者的生存率。Koda等的HBV相关HCC小样本RCT研究提示LAM治疗组平均Child-Pugh评分较对照组显著改善（P=0.023），累积生存率较对照组显著增高（P=0.02），但两组间累积无复发生存率无差异[19]。Koda等还发现39.3%的患者应用LAM期间出现耐药变异，因而建议应优先选择强效高耐药屏障的药物[19]。荟萃分析提示HBV相关性HCC患者应用NAs可降低复发率和病死率。Wong等收集到9个队列研究的551例患者，其中204例应用NAs。结果发现NAs组HCC复发率（55%）低于对照组（58%）（P=0.04），OR为0.59（95%CI 0.35～0.97）；就总体病死率而言，NAs组（38%）明显低于对照组（42%）（P＜0.001），OR为0.27（95%CI 0.14～0.50）。就抗病毒效果而言，NAs组治疗1年时HBV DNA阴转率为87%～100%，治疗2年时HBeAg血清学转换率为22%～73%。服用LAM患者出现耐药的比例为14%～39%，出现病毒学突破的患者可加用ADV或换用ETV予以控制[20]。Wu等2012年报告了HBV相关性HCC根治术后NAs应用的大样本队列研究。研究组收集了2003年至2010年台湾地区诊断为HCC的100 938例患者，其中4569例HBV相关性HCC进行了根治术治疗，518例术后予以NAs治疗（平均治疗时间1.45年），对照组4051例未予NAs。经过随访观察，NAs组HCC复发率为20.5%，对照组为43.6%（P＜0.001）；NAs组总体病死率为10.6%，对照组为28.3%（P＜0.001）。该研究观察NAs组6年HCC复发率为45.6%，对照组为54.6%（P＜0.001）；6年总体病死率NAs组为29.0%，对照组为42.4%（P＜0.001）。Cox回归分析提示NAs应用是降低HCC复发的独立影响因素（HR，0.67；95%CI，0.55-0.81；P＜0.001）[21]。Li等病例对照研究HBV相关性HCC根治术后予以NAs治疗观察残肝体积，术后6个月NAs组（43例）残肝体积增量为78.0±40.1 cm3/m2，对照组（36例）为35.8±56.0 cm3/m2（P=0.009），提示应用NAs有助于残肝体积增加，提高序贯治疗的耐受性，改善总体预后[22]。Jang等将经皮肝动脉化疗栓塞（TACE）治疗的患者随机分组，治疗组给予LAM治疗。结果发现对照组（37例）有11例（29.7%）术后出现HBV活跃复制导致的肝脏炎症反应，而LAM组（36例）仅有1例（2.8%）出现肝炎活动（P=0.002）。该研究认为LAM可降低患者因TACE后炎症反应诱发肝衰竭的风险[23]。Xia等的研究表明对小肝癌经皮射频消融（RFA）治疗后，HBV DNA高载量组（≥105拷贝/ml）的1、3、5年无瘤生存率分别为86.8%、41.2%和22.8%，累积总体生存率分别为88.5%、64.3%和32.2%，而低载量组（＜105拷贝/ml）的1、3、5年无瘤生存率则为96.4%、65.8%和36.7%，累积生存率分别为90.9%、66.7%和21.7%。提示高病毒载量影响肝癌根治性治疗后的复发，但不影响总体生存率[24]。

IFN α对预防HCC根治性治疗后的复发有一定的作用。Sun等RCT研究选择HCC根治术后的患者，IFN α组治疗18个月的复发率为36.4%，而对照组为49.2%（P=0.0485）；停用IFN α后随访18个月，IFN α组复发率为32.9%，对照组为23.2%（P=0.2292）[25]。Lo等RCT研究，将相同TNM分期的HCC患者在切除术后随机分为IFN α组和对照组，治疗方案为IFN α-2b，10 MIU/m2，tiw，疗程16周。5年随访结束时，治疗组20%（8/40）的患者死亡或肝移植，对照组为33%（13/40）；1、3、5年的生存率IFN α组分别为97%、79%和79%，对照组分别为85%、70%和61%，两组间无统计学差异（P=0.137）；但对于TNM分期III/IV A患者，IFN α组1、3和5年生存率分别为95%、68%和68%，对照组分别为68%、47%和24%，两组有统计学差异（P=0.038）[26]。因此，HBV相关性HCC患者根治术后应用IFN α可降低HCC的复发率，有助于提高患者的生存率。

HBV相关性HCC复发的主要病毒学因素为高病毒载量和HBeAg阳性[27～29]。有研究探讨了抗病毒治疗的综合作用。Kim等回顾了12年（1999年4月～2011年4月）1305例HCC患者首选RFA治疗的效果，该组患者共有1502个病灶，病灶平均大小为2.2 cm（0.5～4.9 cm），其中206例经肝穿刺活检证实。1077例（82.5%）患者有肝硬化背景，912例（69.6%）为HBV感染者，233例（17.8%）为HCV感染者。1305例患者中1283例完成RFA并存活30天以上，其中795例（62.0%）出现复发。复发者中原病灶进展者154例（19.4%），肝内远处复发者535例（67.3%）。经过多种治疗方案，245例未再复发，509例（67.5%）出现2次以上的复发，344例出现3次以上复发。多因素分析提示年龄大、Child-Pugh B级、RFA治疗后未应用抗病毒治疗和RFA治疗前即存在肝外转移是生存率低下的主要危险因素。该研究提示即便是在巴塞罗那临床肝癌（BCLC）分期为0或A期的HCC患者经过RFA局部治疗，仍应予以抗病毒治疗，以减少HCC复发，提高生存率[30]。

HBV相关性HCC部分患者检测HBV DNA为阴性者应防范HBV再激活。其机制在于肝细胞核内共价闭合环状DNA（ccc DNA）的持续存在[31]。20世纪90年代的国外数据提示HBV相关性HCC患者根治术后HBV再激活的发生率约为2%，国内小样本报道HBV再激活比率为14.3%。HBV相关性HCC患者TACE后HBV再激活率较高，约为15%～30%[32]。Jang等报告TACE后HBV再激活率为33.7%[33]。Lao等回顾性调查一组172例HBV相关性HCC患者，TACE后14.5%发生HBV再激活，多变量分析显示HBV DNA术前基线水平和HBeAg状态是影响HBV再激活的主要因素[34]。Kim等报道了HBV相关性HCC患者行三维适形放疗（3D-CRT）治疗后HBV再激活率为21.8%[35]。Yeo等报道HBV相关性HCC患者系统化疗后HBV再激活率高达36%[36]。TACE术前[37]、术中[23]或术后[38]应用NAs可减少HBV的再激活，放疗前或放疗期间应用NAs可防治HBV的再激活[35]。

抗病毒治疗在HCC临床实践中越来越受到关注，2013年我国学者又积累更多的临床数据证实抗病毒治疗可减少HBV相关HCC的复发率和病死率。Yin等通过包括RCT的两阶段纵向研究评价NAs抗病毒治疗对HBV相关性HCC患者手术治疗预后的影响。高载量HBV DNA是HCC患者总体生存率（OS）和无复发生存率（RFS）降低的预测因素，而抗病毒治疗可显著改善患者的预后。在非RCT中NAs组4年的OS和RFS分别为59.6%和37.2%，对照组分别为46. 6%和16.6%，差异显著（P＜0.01）。对RCT的多变量Cox分析表明抗病毒治疗可显著降低HCC术后复发率（HR 0.48，95%CI 0.32～0.70，P＜0.001）及相关的病死率（HR 0.26，95%CI 0.14～0.50，P＜0.001），并显著改善患者术后肝脏功能[39]。研究表明，抗病毒治疗应答时间与HCC术后复发密切相关，服药24周后HBV DNA水平仍未降至不可检测的患者术后复发率明显高于已降至不可检测的患者，出现耐药的患者术后复发率也明显高于未耐药患者[40]。手术治疗对于低病毒载量（HBV DNA＜2000 IU/mL）的HCC患者也可能导致HBV的再激活，其总体生存率和无病生存率均显著低于无HBV再激活的患者，因此强调应首选快速、强效、低耐药的抗病毒药物[41]。RFA治疗后HBV再激活的发生率显著低于肝切除术患者[42]。预防性抗病毒治疗可有效降低肝切除术HCC患者HBV再激活的发生率[41，42]。

总之，抗病毒治疗在HBV相关性HCC患者中的应用有两方面的临床意义：（1）防治或降低HCC的复发，尤其是远期复发，改善肝功能，提高患者的生存率；（2）减少因抗肿瘤治疗导致的HBV再激活，降低肝病终末期事件的发生率。临床上应根据患者的具体情况决定抗病毒治疗的时机和方案（抗病毒治疗与抗肿瘤治疗措施同时应用，抑或抗肿瘤治疗阶段性实施后应用）。

3.1 HBV相关性HCC患者检测HBV DNA阳性，在HCC综合治疗方案基础上，均应给予NAs抗病毒治疗（1，A）。建议参照《慢性乙型肝炎防治指南（2010版）》HBV相关性肝硬化治疗原则，选择NAs长期服用（2a，A）。患者在接受抗肿瘤治疗中，宜尽早予以NAs治疗，降低HBV DNA水平，以减少HBV的再激活（2a，A）。

3.2 HBV相关性HCC确诊后检测HBV DNA阴性接受TACE、放射治疗或全身化疗者，建议治疗前及时开始加用NAs治疗，以避免HBV再激活。治疗期间和治疗后需密切监测HBV DNA，如治疗期间和治疗后二次检查（相隔一个月）HBV DNA均为阴性者可以根据病情停止NAs治疗或持续治疗6个月；如监测过程中HBV DNA出现阳转，则患者需要长期治疗（2a，B）。HBV相关性HCC检测HBV DNA阴性接受手术或消融治疗者，应高度重视HBV再激活，并密切监测HBV DNA；如监测过程中HBV DNA阳性且间隔2周复查仍为阳性，则可选择NAs长期治疗（2a，B）。

3.3 HBV相关性HCC确诊符合肝移植标准且拟进行肝移植患者，如HBV DNA检测结果为阳性，应于术前给予NAs尽可能降低患者HBV DNA水平（1，A）。肝移植术前尽早服用LAM，如术前DNA高载量或已耐药，则应及时选择其它NAs；术中无肝期给予HBV高效价免疫球蛋白（HBIG）；术后长期使用LAM和HBIG预防HBV再激活（2a，B）。对于发生LAM耐药者，可加用ADV联合治疗（2a，B）。单用ETV或TDF，联合或不联合低剂量HBIG也可较好的预防肝移植后HBV复发（2a，B）。

4 HCV相关性HCC患者抗病毒治疗

回顾性研究提示抗病毒治疗将提高HCV相关性HCC患者的生存率。Tanimoto等2012年回顾了175例HCV相关性HCC患者手术切除后的预后，为了避免选择偏倚，将标准治疗方案（SOC）组（Peg-IFNα-2b（1.5 μg/kg）联合利巴韦林（RBV））与对照组按照性别、年龄、肿瘤直径等因素1:1配对分析。共有38对患者纳入分析，比较发现治疗组3年和5年生存率分别为100%和76.6%，未治疗组为91.7%和50.6%，两组之间差异显著；但两组之间的无复发生存率无差异（P=0.886）[43]。Hagihara等回顾性分析Peg-IFNα对HCV相关性HCC患者的作用。治疗组37例术后予以Peg-IFNα治疗，对照组145例未予治疗，随访结果显示治疗组和对照组的5年生存率分别为91%和56%（P＜0.01）；经Peg-IFNα治疗获得持久病毒学应答（SVR）的患者第2次复发率明显低于对照组（P=0.03）[44]。

荟萃分析结果证实抗病毒治疗可降低HCV相关性HCC的复发率，提高患者的生存率。Singal等收集10个临床研究进行荟萃分析，有效分析病例为645例HCV相关性HCC患者，其中301例单用IFN α或联合RBV治疗。分析结果表明术后应用IFN α可使HCC复发率下降，OR为0.26（95% CI 0.15～0.45，P＜0.00001）；就5年生存率而言，6个研究的505例患者结果显示IFN α治疗是影响预后的重要因素。经IFN α治疗获得SVR的患者较未获得SVR者HCC复发率明显降低（P=0.005），生存率显著提高（P=0.03）[45]。Miyake等选择原发HCC病灶符合米兰标准的患者荟萃分析，共有5个临床研究355例患者，其中167例在根治术后予以IFN α治疗，结果表明IFN α治疗显著降低了HCC复发率（RR 0. 33；95%CI 0.19～0.58，P＜0.0001）[46]。

更多的文献证实IFNα抗病毒治疗可提高HBV/HCV相关性HCC患者的生存率。Zhang等总结6篇RCT研究，600例HBV/HCV相关性HCC患者荟萃分析结果表明根治术后应用IFNα可阻止早期复发（OR=0.62，95%CI 0.42～0.93，P=0.02），并提高1年生存率（OR=3.14，95%CI 1.79～5.52，P＜0.0001）[47]。Breitenstein等对HBV/HCV相关性HCC术后应用IFNα的RCT研究进行荟萃分析，包括7个临床研究的620例患者的分析显示，术后应用IFNα可提高2年的生存率，其相对风险比（RR）为0.65（95%CI 0.52～0.80，P＜0.001）；IFN α可降低HCC患者的2年复发率，RR为0.86（95% CI 0.76～0.97，P=0.013）。分析同时指出约8～20%的患者因IFN副作用过大无法完成治疗[48]。因此应当重视抗病毒治疗在病毒相关性HCC整体治疗中的作用。

HCV相关性HCC患者行肝移植术前可根据病情安排抗病毒治疗，移植术后必须确认HCV复发后方可给予抗HCV治疗。Watt等在HCV相关性肝病肝移植抗病毒治疗指南中指出，移植术后HCV复发的标准依据肝组织活检病理证实，或血清HCV RNA检测阳性且伴有肝纤维化（METAVIR评分系统≥3）。只有满足上述标准方建议予以IFNα为核心药物的治疗方案，优先选择SOC[49]。

4.1 HCV RNA阳性的HCC患者，在手术切除、局部消融、TACE等综合治疗基础上应予抗HCV治疗（2a，A）。抗病毒治疗前须评估患者肝脏病理-生理状态，由专科医师安排抗病毒治疗方案。肝功能代偿期患者应给予标准剂量抗HCV治疗方案；肝功能Child-Pugh评分B级患者宜采用低剂量启动逐步加量策略，逐步提高IFNα/Peg-IFNα剂量以期获得较高SVR，并提高患者对抗HCV治疗的耐受性（2a，B）；Child-Pugh评分C级者，不推荐应用IFNα/Peg-IFNα，以免诱发严重不良事件。血清抗-HCV阳性而HCV RNA阴性者不需抗病毒治疗。

4.2 肝功能Child-Pugh评分≤7且拟行肝移植的HCV相关性HCC患者，宜于术前进行抗病毒治疗（2a，B）。肝移植后须监测血清HCV RNA水平，如出现HCV RNA阳性应进行肝组织活检，存在活动性肝纤维化者，根据Child-Pugh评分参考第5.1建议进行抗病毒治疗（2a，B）。

5 HBV/HCV相关性HCC患者抗病毒应用前景

综上所述，基于近年HBV/HCV相关性HCC中应用抗病毒治疗的临床研究结果，专家组一致认为这类患者诊治期间应重视抗病毒治疗，并纳入HCC规范化综合治疗方案。HBV/HCV相关性HCC患者抗病毒治疗的意义在于：降低病毒相关性HCC的复发率，减少终末期肝病事件的发生率，提高患者综合治疗的安全性，为其他综合治疗创造条件。然而，本领域尚有很多问题有待阐明：病毒复制被抑制是否与HCC远期复发减少具有因果关系，HBV DNA阴性HCC抗病毒治疗的指征及优化方案的选择和疗程，如何提高肝硬化背景HCC患者IFNα应用的耐受性和安全性，无IFN（IFN-free）治疗方案在HCV相关性HCC患者群治疗的有效性，HCC抗病毒治疗的长期综合管理等，这些问题仍需要进一步临床研究提供新的循证医学证据进行总结。总之，在HBV/HCV相关性HCC的诊疗过程中必需重视抗病毒治疗，多学科医师共同商讨监测和治疗方案，通过包括抗病毒治疗的综合治疗方案控制病情进展，防范HCC的复发，提高患者生活质量，最大限度降低死亡率。

指导：吴孟超，汤钊猷

执笔和整理：叶胜龙，江家骥，董菁

参加讨论和修改的专家（姓氏拼音为序）：别平，蔡建强，陈敏华，陈敏山，陈孝平，陈新月，程树群，丛文铭，戴朝六，丁义涛，董家鸿，董菁，窦科峰，樊嘉，范建高，范学工，耿小平，龚新雷，韩国宏，侯金林，胡和平，华海清，季伟，贾继东，江春平，江家骥，蒋国梁，经翔，劳向明，李槐，李强，梁萍，陆骊工，吕明德，马科，马宽生，倪鎏达，宁琴，牛俊奇，钦伦秀，秦叔逵，邱双健，任宁，任正刚，单鸿，沈锋，孙惠川，汤钊猷，滕高军，王建华，王学浩，魏来，吴孟超，吴问汉，吴志全，邢宝才，徐骁，严律南，严以群，杨秉辉，杨广顺，杨甲梅，杨仁杰，杨永平，叶胜龙，应敏刚，曾昭冲，张必翔，张吉翔，张绍庚，张倜，郑树森，周东，周俭，周伟平，朱继业，朱康顺，邹英华

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（收稿：2014-04-22）

（校对：陈宗炳）

10.3969/j.issn.1672-5069.2014.04.034

国家‘十二五“科技重大专项（2012ZX10002-016）

作者：中华医学会肝病学分会肝癌学组、外科学分会肝脏学组、放射学分会介入学组、超声医学分会介入学组、肿瘤学分会肝癌学组、器官移植学分会肝移植学组；中国抗癌协会肝癌专业委员会、临床肿瘤学协作专业委员会、肿瘤介入学专业委员会）

叶胜龙，复旦大学附属中山医院肝癌研究所。E-mail:slye@shmu.edu.cn

Expert Consensus on Antiviral Therapy to Hepatitis B/C Virus-Related Hepatocellular Carcinoma Expert Panel of Antiviral Therapy for Hepatocellular Carcinoma