青蒿琥酯联合蒿甲醚治疗耐药恶性疟疾患者疗效观察

段文斌，严志刚，段惠春，周小平

·短篇论著·

青蒿琥酯联合蒿甲醚治疗耐药恶性疟疾患者疗效观察

段文斌，严志刚，段惠春，周小平

目的探讨青蒿琥酯联合蒿甲醚治疗抗蒿甲醚的恶性疟疾患者的临床疗效。方法选择刚果耐药恶性疟疾患者60例，随机分为治疗组和对照组各30例，治疗组采用青蒿琥酯联合蒿甲醚治疗，对照组单纯应用青蒿琥酯。给药前和给药后每6 h涂厚、薄血片各1张，在第7 d、14 d和28 d采血检查疟原虫，观察原虫转阴时间及28 d复燃情况。结果在治疗7 d后，青蒿琥酯联合蒿甲醚治疗组和对照组治愈率分别为100%和96.7%（P＞0.05）；治疗组和对照组退热时间分别为（24.25±2.78）h和（48.68±3.46，P＜0.05）h，血疟原虫清除时间分别为（29.38±3.56）h和（59.65±4.29）h，P＜0.01）；联合组在治疗后血细胞恢复正常的时间也明显短于对照组。结论青蒿琥酯联合蒿甲醚治疗恶性疟疗效优于青蒿琥酯单药治疗。

恶性疟疾；青蒿琥酯；蒿甲醚；疗效

恶性疟疾是一种致死性很高的全球性寄生虫病。青蒿素类药物为目前最主要的抗疟疾治疗药物，但随着临床的广泛使用，也逐渐产生了耐药性，给抗疟治疗带来了严峻的挑战[1]。我们应用青蒿琥酯联合蒿甲醚治疗耐药的恶性疟疾患者，现将疗效报道如下。

1 资料与方法

1.1 病例来源2013年1月～2013年12月在我驻刚果医疗队诊治的恶性疟疾患者1000例，给予蒿甲醚注射液治疗无效的患者60例，男性35例，女性25例；年龄为20～50岁，平均年龄（33.03±4.21）岁。诊断标准：有疟疾流行病学接触史；有疟疾的典型临床症状和体征；有比较典型的血常规表现，即重度贫血（Hb＜60 g/L）。血涂片提示疟原虫为阳性。判断耐药的标准：在蒿甲醚治疗过程中患者体温下降后再次升高（治疗过程中耐药）；在蒿甲醚治疗过程中患者体温一直未降（治疗前耐药）；排除用药剂量不足的情况；在蒿甲醚治疗结束后患者再次出现发热，经蒿甲醚再治疗，患者体温未下降；患者血疟原虫大于15万/μl，即采用厚片法检查，计数与200个或400个白细胞相伴的疟原虫数。

1.2 治疗方法将60例恶性疟疾患者随机分成治疗组30例和对照组30例。治疗组患者应用青蒿虎酯静脉注射联合蒿甲醚肌肉注射治疗，即给予青蒿虎酯（桂林南药股份有限公司，60 mg/支）1.2 mg.kg-1静脉注射，首次剂量加倍，1次/4 h，自第二天开始，1次/d，连续7天为一疗程。在注射前，先将5%碳酸氢钠注射液1 ml注入含青蒿虎酯60 mg粉针剂中，反复振摇2～3 min，待溶解、澄清后，再注入等渗葡萄糖或生理盐水5 ml，混匀后缓慢静脉注射。蒿甲醚80 mg肌肉注射，1次/d，首次剂量加倍，连续7天为一疗程；对照组患者仅给予青蒿琥酯治疗。

1.3 药效观察指标给药前和给药后每6 h涂厚、薄血片各一张，行姬目撒染色，直至连续3次镜检为阴性，以首次疟原虫转阴时间为疟原虫转阴时间。分别在第7 d、14 d和28 d采血，检查原虫各1次，每天复查血常规。在给药前和给药后每4 h测腋下体温一次，直至体温恢复正常后24 h，以后每天测两次，直至出院。

1.4 临床疗效判断痊愈：临床症状消失，外周血化验疟原虫为阴性；复燃：临床治愈28 d后再次出现上述症状，疟原虫检查为阳性者。

1.5 统计学分析计数资料采用x2检验，计量资料采用t检验，P＜0.05为具有统计学差异。

2 结果

2.1 治疗效果在治疗7 d后，治疗组和对照组治愈率分别为100%和96.7%（P＞0.05）。对照组1例患者未达到临床治愈，虽临床症状和体征消失，但血疟原虫仍阳性，继续给予联合治疗措施后，获得临床治愈（血疟原虫检测为阴性）。对照组另有2例患者出现复燃，经联合治疗后也获得临床治愈。治疗组和对照组退热时间分别为（24.25±2.78）h和（48.68±3.46，P＜0.05）h，血疟原虫清除时间分别为（29.38± 3.56）h和（59.65±4.29）h，P＜0.01）。

2.2 两组治疗后血细胞恢复正常的时间比较见表1。

表1 两组治疗后血细胞恢复正常的时间（h）比较

3 讨论

本研究治疗组在治疗后血细胞恢复正常所需时间明显短于对照组，退热时间和原虫清除时间也短于对照组。青蒿虎酯和蒿甲醚为青蒿素类衍生物，作为高效、快速、低毒的抗疟药，对原虫的早期裂殖体作用迅速，还具有独特的杀灭疟原虫配子体的作用，其作用的强度与剂量和配子体成熟度相关[2，3]。目前，作为一线抗疟疾药物，青蒿虎酯和蒿甲醚在全球范围内被广泛临床使用，经实验证实蒿甲醚在血液里存留时间较长，抗疟作用较强。但由于长期广泛应用，疟原虫对蒿甲醚的敏感性正在明显下降。有报道称蒿甲醚治疗的复燃率高达8%～30%[4，5]，给抗疟治疗带来了巨大的挑战。探讨一种更有效的治疗方法以阻止和减少抗药性的产生，对抗药的疟疾患者将带来最大的福音。关于青蒿素抗性的形成机制有多方面的研究。通常抗疟药抗性的产生可能有两个机制[6，7]：一是药物分布的改变，可能是药物排出增加；二是药物作用靶点敏感性发生变化。通过遗传学研究证实[8，9]，电子传递链在青蒿素抗疟机制中发挥重要作用。电子传递链能激活青蒿素的作用，青蒿素的抗性产生主要通过电子传递链之间相互作用引起膜电势下降，抑制线粒体功能，其后产生的自由基进一步破坏线粒体。编码线粒体NADH脱氢酶的NDE1或NDI1缺失能引起青蒿素产生抗性，而过度表达则增加敏感性[10，11]。因此认为疟原虫对青蒿素抗药性是药物压力下相应基因表达改变，从而引起作用靶点蛋白的表达量改变的结果。联合疗法是利用不同作用靶点的抗疟药，使疟原虫的不同代谢环节受到药物的干扰，以缩短疗程，增加疗效，避免低血药浓度的出现，延长药物的寿命，延缓抗药性的产生[12，13]。联合用药治愈率高，产生抗性突变的选择压力减少。青蒿琥酯降低了配子体血症密度，减少了传播，减轻了抗性扩散的选择压力。多项研究证实[14，15]，青蒿素类衍生物联合应用能有效预防和延缓抗药性的产生，并且降低原虫复燃率。

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（收稿：2013-12-25）

（校对：陈宗炳）

Efficacy of artesunate in treatment of patients with malaria

Duan Wenbin，Yan Zhigang，Duan Huichun，et al.Department of Infectious Diseases，First Hospital，Military Command，Lanzhou 730030

Malaria；Artesunate，Antimalarial resistance；Therapy

10.3969/j.issn.1672-5069.2014.06.026

730030兰州市解放军第一医院感染病科（段文斌，严志刚，周小平）；兰州石化总医院消化科（段惠春）

段文斌，男，48岁，大学本科，副主任医师。主要从事传染病的临床诊治工作。E-mail：duan7521@sina.com

严志刚，E-mail:2192849972@qq.com