Toll样受体在肝衰竭发病中的作用研究进展*

薛源综述，韩悦，张欣欣审校

·综述·

Toll样受体在肝衰竭发病中的作用研究进展*

薛源综述，韩悦，张欣欣审校

肝衰竭是多种病因引起的肝功能失代偿，其发病机制涉及肝细胞的坏死、凋亡、再生、肝脏纤维化等。Toll样受体（TLR）作为一种模式识别受体，参与了固有免疫反应和获得性免疫反应，在肝衰竭的发病中起重要作用。动物实验和临床研究均已证实TLR与肝细胞的坏死有关。脂多糖（LPS）、D-氨基半乳糖（D-GalN）、刀豆素A（ConA）、CpG寡脱氧核苷酸（CpG ODN）、多聚肌苷酸-多聚胞苷酸（Poly I:C）和对乙酰氨基酚（APAP）所致的肝损伤需要不同的TLR通路参与。TLR3、TLR4、TLR9参与了肝细胞的凋亡。TLR7对肝纤维化有保护作用。TLR基因多态性研究可以从宿主方面揭示肝衰竭的发病机制，为个体化诊疗提供依据。

肝衰竭；Toll样受体；凋亡

肝衰竭是多种因素引起的肝脏严重损害，肝脏合成、解毒、排泄和生物转化等功能发生严重障碍或失代偿，出现以凝血功能障碍、黄疸、肝性脑病、腹水等为主要表现的一组临床症候群[1]。其病情严重，病死率高。发病机制涉及宿主、病毒、毒素和代谢因素等，是感染、损伤和炎症相互作用的结果。Toll样受体（Toll like receptor，TLR）可以在肝细胞、肝星状细胞、Kupffer细胞、肝血窦内皮细胞、肝树突状细胞、胆管上皮细胞及外周血单个核细胞等表达，是连接感染、损伤和炎症的桥梁，为肝衰竭领域的研究热点之一。本文就TLR在肝衰竭中作用的研究进展做一综述。

1 TLR概述

TLR是生物进化过程中形成的高度保守的模式识别受体，目前在人类共发现10种。TLR1、2、4、5、6、10通常在细胞表面，TLR3、7、8、9在静息状态在内质网膜上，受配体刺激后出现在内涵体或溶酶体膜上。TLR分为膜外区、跨膜区和膜内区，膜内区具有高度同源性，膜外区和各自的特异性配体结合。TLR可以识别病原体相关分子模式，介导固有免疫反应和获得性免疫反应，从而抵抗外来病原体的侵袭；又可以识别损伤相关分子模式，包括机体组织或细胞损伤后产生的高迁移率蛋白B1、热休克蛋白等内源性配体，加剧炎症反应和宿主排斥反应[2]。TLR可以活化NK细胞、巨噬细胞等固有免疫细胞，又可以通过激活下游信号分子，包括核转录因子NF-κB、丝裂原活化蛋白激酶、干扰素调节因子1和7，介导抗原递呈细胞参与炎症反应，使I型干扰素、促炎因子或共刺激分子的活化增加。所以，TLR既参与固有免疫，又可以激活获得性免疫，是联系固有免疫和获得性免疫的桥梁。肝衰竭的预后取决于肝细胞的坏死和凋亡程度、残存肝细胞的数量和功能、肝细胞的再生能力、肝脏的基础情况（包括纤维化程度）、并发症以及综合治疗是否恰当等，而TLR参与了肝衰竭的几个主要环节，与肝衰竭患者的预后密切相关。

2 TLR与肝细胞坏死

肝衰竭（除慢性肝衰竭外）时，肝脏组织学显示肝细胞广泛坏死，坏死的部位和范围因病因和病程不同而异[1]，这与肝衰竭的预后直接相关。TLR可以活化NK细胞和巨噬细胞，而这两种细胞[3-5]在肝衰竭发病中起到关键作用。在动物实验和临床研究中均发现TLR参与了肝细胞的坏死机制。

2.1 动物模型不同试剂诱导的肝衰竭需要不同的TLR参与。用D-氨基半乳糖（D-galactosamine，D-GalN）处理后的大鼠对TLR4的配体脂多糖（lipopolysaccharides，LPS）、TLR9的配体CpG寡脱氧核苷酸（oligodeoxynucleotide，ODN）或TLR3的激动剂多聚肌苷酸-多聚胞苷酸（polyinosinic acid-polycytidylic acid，poly（I:C））高度敏感，可以使NK细胞产生的干扰素（interferon，IFN）-γ和Kupffer细胞产生的肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α增加，出现肝细胞大量坏死和凋亡。用LPS、CpG ODN或poly（I:C）处理TNF受体p55基因敲除的小鼠不出现肝脏的剧烈炎症，而且三者的作用均可以被抗TNF-α抗体阻断，说明三者的作用均需要TNF-α介导[6]。用LPS处理胆管结扎的鼠模型，肝细胞TLR2和TLR4高表达，趋化因子配体2和趋化因子X配体2上调，这些因子均和肝功能恶化相关[7]。D-GalN/LPS处理的小鼠脂质过氧化明显增加，谷胱甘肽的含量明显下降，血清TNF-α和白介素（Interleukin，IL）-1β明显增加，其中IL-1β是导致肝衰竭的重要炎症促进因子，其活化需要TLR4的参与[8]；这种作用可以被TLR4的拮抗剂E5564（一种合成的内毒素脂质A成分类似物)拮抗[4，9]。在肝衰竭时，肠道屏障功能受损，来自肠道的细菌及LPS通过易位和肠肝循环进入肝脏，激活其受体TLR4，可以加剧肝功能的恶化，形成恶性循环。用针对革兰氏阴性菌的诺氟沙星[7]和不经肠道吸收的抗生素利福昔明[10]预处理可以抑制TLR2和TLR4的上调，改善肝功能恶化，已转化为临床上治疗肝衰竭的一种方法。

对乙酰氨基酚（acetaminophen，APAP）所致小鼠肝损伤模型出现明显的肝细胞坏死、水肿和炎症，血清TNF-α明显增加；与野生型小鼠相比，TLR3基因缺陷的小鼠肝组织损伤较轻，TNF-α水平较低，结果提示TLR3在APAP所致的肝损伤中起关键作用[11]。与野生型小鼠相比，TLR4基因敲除的小鼠对APAP的毒性反应较轻，肝细胞坏死程度较轻，存活率更高；用TLR4的拮抗剂E5564[4]和STM28[12]可以改善APAP所致的急性肝损伤，使肝组织TLR4的表达和Kupffer细胞的活化降低，血清炎性细胞因子的产生减少，提示TLR4在APAP所致的急性肝衰竭中起重要作用。

2.2 临床研究目前TLR4在肝衰竭中的研究较多。与正常对照组相比，慢加急性肝衰竭（acute-on-chronic liver failure，ACLF）患者外周血单个核细胞TLR4的表达较高[13]。Wang等[14]检测了慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB)和乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）相关慢性肝衰竭（chronic liver failure，CLF）患者的外周血单个核细胞TLR1～10的表达，发现两组患者TLR2、4、6mRNA均上调，其中TLR2、6mRNA在CLF组高于CHB组和健康对照组；TLR3、5、7、9、10mRNA在CHB患者组显著高于正常对照组和CLF组，其中TLR3、9mRNA在正常对照组显著高于CLF组。可见，慢性肝衰竭患者TLR3、9mRNA的转录受到抑制，原因尚不清楚。TLR1、2、4、5、6mRNA表达与ALT水平正相关；TLR4、 6mRNA表达水平与总胆红素水平正相关；TLR3、7、9mRNA和凝血酶原活动度呈正相关，而TLR6mRNA和凝血酶原活动度呈负相关。Li等[15]的研究显示ACLF患者存活组TLR3显著高于死亡组；TLR3与总胆红素呈负相关，与凝血酶原活动度呈正相关。从CHB和ACLF患者外周血单个核细胞中提取树突状细胞，诱导CD4+T细胞增殖能力减弱；经poly（I: C）体外刺激，结果显示ACLF患者细胞培养上清液中IL-6和TNF-α的水平显著高于CHB组，而IL-12p70、IL-1β和IL-8水平低于CHB对照组；Li等[16]认为由TLR3/IFN-1β信号通路缺陷所致的炎症细胞因子分泌失衡是导致ACLF的关键原因。并发肝性脑病的肝衰竭患者TLR9表达显著升高，TLR9与IL-6和IL-8的升高以及肝性脑病的严重程度相关[17]。

3 TLR与肝细胞凋亡

肝细胞凋亡是肝衰竭的发病机制之一，用不同的TLR的配体刺激动物模型可以出现肝细胞凋亡，提示TLR与之有关。CpG ODN处理D-GalN致敏的小鼠会诱导肝细胞凋亡，而且这种作用局限在肝脏，而LPS处理D-GalN致敏的小鼠会导致肝、肾、胸腺、脾、淋巴结多脏器细胞的凋亡[18]。Kim等[8]在用D-GalN/LPS处理的小鼠模型中发现NLRP3（NACHT，LRR，pyrin domain-containing protein 3）炎性体；这是一种细胞内多蛋白复合物，能够对细胞损伤信号发生反应，引起促炎因子的成熟和释放，以及实质细胞的凋亡。赵军等[19]对D-GalN联合LPS所致的大鼠肝衰竭模型的肝细胞凋亡情况进行动态观察，给药后4、8、12小时血清TNF-α逐渐增高，肝细胞凋亡增加，血清TNF-α变化早于肝细胞凋亡指数的增加，肝组织TLR4mRNA的表达与血清TNF-α含量呈正相关。用Con A处理C57BL/6小鼠造成肝损伤模型，会出现谷丙转氨酶、TNF-α和IFN-γ升高，NF-κB DNA结合活性增强，炎性细胞活化增加，抗凋亡蛋白Bcl-2表达减少，促凋亡Bax蛋白表达增加；在刀豆素A（concanavalin A，ConA）给药前3小时用TLR9的配体CpG ODN预处理小鼠，可以抑制Con A引起的这些反应。CpG ODN通过抑制肝细胞凋亡和淋巴细胞活化来对抗ConA的肝损伤作用[20]。ConA还可以导致TLR3表达增加，用TLR3的激动剂poly（I:C）预处理后的小鼠对ConA的反应下降[21]。用ConA诱导肝衰竭小鼠，在肝脏生化学和组织学异常之前即出现肝脏巨噬细胞凋亡比例增加，肝脏巨噬细胞TLR4表达在半小时内达到峰值，然后下降[22]。说明TLR3、TLR4和TLR9参与了ConA引起的肝损伤。口服TLT7的激动剂GS9620，可使慢性HBV感染的黑猩猩乙型肝炎病毒载量下降，肝细胞凋亡增加，使HBcAg阳性的肝细胞减少[23]。对乙酰氨基酚导致的肝损伤需要TLR9参与[24，25]；肝细胞凋亡后游离的DNA可以激活TLR9，使IL-1β和IL-18表达增加，从而加剧肝损伤；用TLR9的拮抗剂ODN2088可以降低对乙酰氨基酚所致的死亡率[25]。

4 TLR与肝细胞再生

在急性、亚急性和慢加急性肝衰竭的中后期，肝细胞炎症坏死趋于缓和，肝细胞能否再生是决定患者转归的重要因素。Szczeponek et al[26]分离C57BL/6小鼠的Kupffer细胞和肝细胞，以及人的肝细胞，用TLR1～9激动剂分别刺激，检测总细胞RNA、核蛋白、细胞培养上清液中促肝细胞再生的因子和抑制肝细胞再生的因子（包括细胞因子和转录因子）。结果显示TLR1、2、4、7、8刺激会导致上述三种细胞呈促再生模式（IL-6、转化生长因子α、促肝细胞生长因子、TNF-α）；TLR3激动剂引起鼠的Kupffer细胞和肝细胞STAT1活化，产生抗再生细胞因子（IFN-α和IFN-β）；TLR5、6、9会导致促再生和抗再生两类介质。用poly（I:C）活化TLR3，通过IL-1β的作用抑制细胞周期和促进细胞凋亡，从而抑制内皮前体细胞增殖，不利于组织损伤后修复[16]。Zorde-Khvalevsky et al[27]的研究也显示TLR3/TRIF通路抑制肝细胞再生；与野生型鼠相比，TLR3基因缺陷的部分肝脏切除鼠模型其肝细胞再生能力更强；在部分肝脏切除的早期，TLR3基因缺陷鼠出现明显的肝细胞NF-κB活化。但是临床研究[14，15]显示TLR3对患者的预后是一个保护性因素，具体机制尚不清楚。与Szczeponek[26]的结果不同，Seki et al[28]在部分肝脏切除的鼠模型中发现MyD88途径被激活，血清TNF-α和IL-6产生增加，有利于肝脏再生，但是这种作用与TLR2、4、9无关。在四氯化碳诱导的肝损伤模型中也显示TLR2与肝细胞的再生无关[29]。所以，TLR2和TLR3是否参与肝细胞再生还有争议。

5 TLR与肝纤维化进展

在肝细胞炎症坏死后，纤维组织大量增生，一方面有利于组织损伤后修复，另一方面导致肝纤维化甚至肝硬化，不利于患者的长期预后。Zhu et al[10]给胆管结扎肝纤维化鼠模型灌饲利福昔明，可以调节肠道菌群，减少肠源性LPS产生，减轻了TLR4的作用，使肝星状细胞纤连蛋白产生减少，肝内皮细胞的迁徙和血管生成减少，从而改善肝纤维化进展，降低门静脉压力。Guo et al[30]报道TLR4基因rs4986790和rs4986791位点基因多态性与肝星状细胞的凋亡有关。与野生型小鼠相比，TLR7基因缺陷小鼠产生白介素-1受体拮抗剂（interleukin 1 receptor antagonist，IL-1ra）减少，容易发生肝纤维化，用重组IL-1ra可以减轻肝纤维化；用R848活化TLR7后，树突状细胞产I型干扰素增加，Kupffer细胞产IL-1ra增加，肝脏纤维化得到改善，提示TLR7对肝脏纤维化有保护作用[31]。Schott et al[32]报道TLR7单核苷酸基因多态性与男性慢性丙型肝炎患者肝脏炎症和纤维化程度有关。肝纤维化是机体对炎症刺激的保护性反应，TLR参与了肝脏炎症的发生和进展，所以对TLR的调节可能对预防或延缓肝纤维化的进展有一定作用。

6 TLR基因多态性与肝衰竭

宿主的遗传背景在肝衰竭发生过程中的作用目前研究较少，多数报道来自亚洲人群或鼠模型，是采用候选基因-疾病关联研究策略，研究指标包括TNF-α受体多态性、人白细胞抗原HLA多态性、TLR多态性等[1]。了解TLR基因多态性可以从宿主方面揭示肝衰竭的发生机制，有利于该病的个体化诊疗。Nischalke et al[33]检测了150例肝硬化腹水患者的TLR基因多态性，结果显示TLR2基因rs4696480位点TT基因型患者易发生原发性腹膜炎。TLR3基因rs3775291位点基因多态性与丙型肝炎终末期肝病患者肝移植后低排斥反应[34]以及HBV相关慢加急性肝衰竭[35]有关。TLR基因多态性研究可能对预测和筛查有肝衰竭倾向的患者有一定意义；但是基因-疾病关联研究需要大样本、长期的随访，目前还很难做到。

7 结语与展望

肝衰竭的分类国内外还有分歧，有关不同类别、病因、病程阶段TLR表达的比较，目前鲜有报道；有些文献对肝衰竭的分类及病程阶段没有交待清楚，这可能也是研究结果不一致的原因之一。如何适当调节TLR的表达，使其与其他免疫因子协同发挥抗病毒的作用，又不至于引起严重肝损伤，还有待于进一步研究。

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（收稿：2014-02-10）

（校对：张骏飞）

Toll-like receptors in pathogenesis of liver failure

Xue Yuan，Han Yue，Zhang Xinxin.Department of Infectious Diseases，Ruijin Hospital Affiliated to Medicine School of Shanghai Jiaotong University，Shanghai 200025，China

Liver failure caused by many etiologies，is a deficiency of liver.Its pathogenesis still remains unclear，and it might involve necrosis，apoptosis and regeneration of the hepatocytes，and fibrosis of the liver.As a kind of pattern recognition receptor，Toll-like receptors（TLRs）linktheinnateandadaptiveimmuneresponse，andplayanimportantroleinthe pathogenesis of liver failure.Animal experiments and clinical studies have demonstrated that TLRs are related to the necrosis of liver cells.Liver injury which is caused by different agents，such as LPS，D-GalN，ConA，CpG ONA，Poly（I:C）and APAP，needs different TLRs signaling.TLR3，TLR4 and TLR9 signaling can promote apoptosis of liver cells.TLR7 signaling has a protective effect against liver fibrosis.Research on TLR polymorphism can reveal the pathogenesis of liver failure from the host aspect，and provide evidences for individualized diagnosis and treatment of patients with liver failure.

Liver failure；Toll like receptor；Apoptosis

10.3969/j.issn.1672-5069.2014.06.029

国家973项目十二五重大科技专项（2012ZX10002007）

200025上海市上海交通大学医学院附属瑞金医院感染病科

薛源，男，30岁，博士研究生，主治医师。主要从事病毒性肝炎的临床和实验研究。E-mail:xueyuan80908@163.com

张欣欣，E-mail:zhangxinxinrj@163.com