PD-1/PD-L1信号通路与慢性乙型肝炎*

万和荷综述，刘丽丽，侯勇，张国梁审校

·综述·

PD-1/PD-L1信号通路与慢性乙型肝炎*

万和荷综述，刘丽丽，侯勇，张国梁审校

目的程序性死亡分子-1（programmed death-1，PD-1）是近年来发现的属于B7/CD28家族的重要协同刺激分子，与其配体（programmed death-1 ligand，PD-L）结合后在调节T淋巴细胞的活化、分化及增殖功能方面起着重要作用。在慢性HBV感染不同阶段，PD-1表达水平存在差异，且与肝脏炎症程度、ALT及病毒载量等密切相关。通过不同途径阻断PD-1/PD-L1通路可以使耗竭的T淋巴细胞功能得到改善，提示可能是未来抗病毒治疗的方向之一。

慢性乙型肝炎；程序性死亡分子-1；程序性死亡分子-1配体；T淋巴细胞

乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染是一种严重威胁着人类健康的公共卫生问题，容易引起慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）和终末期肝病、肝癌[1]。据世界卫生组织报道，目前全球约有20亿人感染了HBV，其中约3.6亿为慢性HBV感染者，每年约有100万人死于由HBV感染引起的肝功能衰竭、肝硬化及肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）。在我国，有超过9300万慢性HBV感染者，其中约2000万例为CHB患者[2，3]。许多研究表明，机体免疫应答状态与HBV感染后的临床转归密切相关，特别是细胞介导的免疫应答，而体内特异性T淋巴细胞出现功能减退、衰竭，不能有效清除病毒是导致HBV感染慢性化的主要原因之一[4]。程序性死亡分子1（programmed death-1，PD-1）及其配体（programmed death 1 ligand，PD-L）是近年来发现的属于B7/CD28家族的重要协同刺激分子。研究发现PD-1在调节自身免疫性疾病、慢性病毒感染和肿瘤免疫逃逸中扮演着重要的角色，与其配体PD-L结合后可以降低T淋巴细胞表面受体传导的抗原信号，发挥负性调节作用，其高表达与CD8+T淋巴细胞失活和病毒持续感染有关[5]。本文就PD-1及其配体的分子结构、生物学功能及其在CHB发病中的作用相关研究予以综述。

1 PD-1及其配体PD-L的结构和分布

PD-1（也称CD279或PDCD1）是属于CD28/CTLA-4免疫球蛋白超家族的一种跨膜糖蛋白。1992年Ishida et al[6]首次通过差异杂交技术在发生凋亡的T淋巴细胞膜上分离出，认为与细胞凋亡相关而被命名为程序性死亡分子，在结构上与CD28和CTLA-4分别有28%和23%的氨基酸同源性。其胞外区由一个免疫球蛋白IgV样结构域构成，有4个N端连接的糖基化位点，通过此位点PD-1与相应配体PD-L发生结合。胞内区的尾部含有免疫受体酪氨酸抑制基序（ITIM）和免疫受体酪氨酸转换基序（ITSM）这两个酪氨酸残基。当PD-1与其配体PD-L结合时，通过其胞内区的ITSM募集含SH2结构域的磷酸酶（SH2 containing phosphatase，SHP）-1、SHP-2，传递负性刺激信号，导致T淋巴细胞功能减弱甚至衰竭，同时也降低CD28介导的信号[7]。PD-1表达较为广泛，外周血CD4+、CD8+T细胞、B细胞、单核细胞、调节性T细胞、树突状细胞等细胞表面在活化后可以广泛诱导表达，NK-T细胞上也有少量表达，而在静息的T细胞表面并不表达PD-1[8～12]。

PD-1的两个配体PD-L1和PD-L2均属于B7家族I型跨膜蛋白。PD-L1基因由290个氨基酸所编码，胞外区具有IgV和IgC样结构域。通过IgV样结构域PD-L1与PD-1发生结合。PD-L1和PD-L2在氨基酸水平上有70%的同源性，40%的一致性，而PD-L2的亲和力较PD-L1高约2～6倍[13]。PD-L1相比PD-1分布更广泛，可在T细胞、B细胞、树突状细胞（DC）、巨噬细胞、胎盘滋养层等其他组织细胞上有表达。随着这些细胞被诱导激活其表达水平增强。同时，PD-L1在一些非淋巴组织，如胎盘、心脏、肝、肺等多种组织器官细胞表面也可被诱导表达[14～17]。相反，PD-L2的表达相对较局限，主要表达于抗原呈递细胞上，如活化的巨噬细胞、DC和血管内皮细胞，在胎盘内皮细胞和胸腺髓质内皮细胞上也有高表达[18，19]。

2 PD-1/PD-L1信号通路的生物学功能

由于PD-L1表达普遍存在，被认为是PD-1实现调节功能最重要配体，而目前PD-1/PD-L1的研究是重点。PD-1/PD-L1通路具有传导负性调节信号的功能，可抑制早期激活的T淋巴细胞增殖，减弱机体针对病毒感染的免疫应答作用，从而衰减T淋巴细胞导致病毒持续复制[20]。研究表明，PD-1/PD-L1相互作用可以有效地抑制T淋巴细胞的增殖和细胞因子的产生，减少Th1细胞增殖[5]，使细胞周期在G0/G1期停留，甚至诱导活化的T淋巴细胞凋亡[21]。而阻断PD-1/PD-L1途径也可增强肿瘤抗原特异性T细胞在肿瘤微环境中的作用[22]。正常细胞经过IL-2、IFN-γ等细胞因子诱导后可高表达PD-L1，又CD8+T淋巴细胞可以高表达IFN-γ，IFN-γ反之能上调单核细胞PD-L1的表达[23]。通过PD-L1参与Th细胞依赖的体液免疫应答，能促进T淋巴细胞分泌IFN-γ、IL-10和GM-CSF等其他细胞因子，IFN-γ可使免疫球蛋白IgG转换为IgG2α，IL-10能促进B细胞产生抗体，从而调节体液免疫[24]。

3 PD-1/PD-L1通路与慢性乙型肝炎

大量实验研究表明，PD-1与HBV感染后机体特异性T淋巴细胞功能有着密切关系。PD-1及其配体PD-L1结合形成通路后T淋巴细胞的功能有明显变化，表现为抑制病毒特异性T淋巴细胞增殖、活化，减少IL-2、IFN-γ和IL-10等细胞因子分泌，导致T淋巴细胞功能衰竭，使HBV感染慢性化[25，26]。在CHB患者的体外研究中阻断PD-1/PD-L1信号通路能增强体内HBV抗原特异性T淋巴细胞功能和分泌细胞因子的能力，利于病毒的清除[27，28]。

3.1 PD-1和PD-L1在CHB患者不同阶段的表达PD-1/PD-L1通路在HBV感染不同阶段表达不同，对T淋巴细胞应答所起的作用也不同，而根据不同的应答类型会有不同的结局：即彻底清除病毒，或是病毒持续感染。Peng et al[27]通过检测CHB患者外周血CD4+、CD8+T淋巴细胞表面PD-1表达水平，发现活动期患者外周血CD4+、CD8+T淋巴细胞表面PD-1的表达与急性乙型肝炎恢复期患者相比明显增加，且外周血单核细胞上PD-L1的表达也有明显增加。梁雪松等[29]研究也发现，PD-1表达水平在CHB患者免疫清除期外周血总CD8+T细胞表面的检测是明显升高的。Zhang et al[30]对20例CHB患者（15例免疫清除期，5例免疫耐受期）进行研究，通过用免疫组化染色法分析肝组织内PD-1和PD-L1的表达，发现在免疫清除期其表达是上调的，免疫耐受期无明显改变。研究还表明[30]，肝组织内CD8+T淋巴细胞PD-1表达水平要高于外周，其功能耗竭和PD-1表达水平密切相关。Liang et al[31]对64例不同自然阶段CHB患者进行研究发现，PD-1的表达在免疫耐受期是没有明显增加的，而在非活动性病毒携带期PD-1表达又恢复正常，免疫清除期PD-1的表达与正常对照组及免疫耐受期的患者相比上升明显。有研究者对44例CHB患者（25例免疫清除期，19例免疫耐受期）进行研究，通过用免疫染色法检测PD-1/PD-L1在这些肝脏活检标本中T淋巴细胞的表达，PD-1/PD-L1阳性细胞百分比中CD3阳性细胞被半定量评价，发现PD-1/PD-L1表达在免疫清除期患者明显高于免疫耐受期患者。以上研究认为PD-1/PD-L1通路在慢性HBV感染的不同自然过程中T细胞反应中扮演着不同的角色，而CHB活动期的患者PD-1的表达在T淋巴细胞表面是显著升高的，表明PD-1/PD-L1表达水平可以反映慢性乙型肝炎患者的免疫功能。

3.2 PD-1/PD-L1与肝脏炎症程度、ALT的相关性研究表明PD-1与机体的免疫状态密切相关，肝脏炎症损伤程度对外周血CD4+、CD8+T淋巴细胞表面PD-1表达的影响明显[32]。CHB患者炎症程度越高，PD-1及PD-L1表达升高越明显，随着炎症程度的减弱，肝内PD-L1表达并不下调而呈相对高水平，由此可能形成一个免疫抑制微环境，通过共刺激信号传播于激活的T细胞，促进持久的HBV感染，最终导致下一轮的肝脏炎症发生[33]。Zhang et al[27]研究发现肝内PD-1和PD-L1的表达与肝脏炎症和ALT水平及肝内CD8+T淋巴细胞数目成正相关，免疫荧光法显示，几乎所有肝内CD8+T细胞的PD-1和趋化因子受体CCR6表达都是阳性的，这些细胞周围聚集着巨噬细胞炎性蛋白-3α（MIP3α)和PD-L1阳性细胞。Xie et al[34]研究也表明，CHB患者肝组织中PD-1及PD-L1表达与HAI和ALT密切相关，也就说明肝脏损伤程度与PD-1及PD-L1表达之间是存在相关性的。Georgios et al[35]研究也表明，在慢性HBV感染者肝组织中PD-1及PD-L1表达与肝脏炎症程度呈正相关，但与肝内T细胞恢复率无关。Ping et al[36]通过流式细胞仪检测CHB患者外周血CD4+和CD8+T细胞的PD-1表达与HBV DNA载量、ALT、AST水平呈正相关，研究表明PD-1的表达可以作为一个潜在的临床使用指标来确定病毒复制和肝脏损伤情况。但在谢冬英等[37]研究中发现肝脏病变程度与PD-1表达水平可能并无相关性，而与肝内CD8+T细胞数量和PD-L1表达相关。

3.3 抗病毒治疗对PD-1表达的影响在慢性HBV感染中，HBeAg与HBV DNA都促进PD-1的表达，并导致T淋巴细胞功能减退，抗病毒治疗可以减少PD-1的表达，削弱对机体衰竭的病毒特异性CD8+T淋巴细胞的负向调控作用，使其恢复增殖活性和抗病毒功能，进而抑制病毒的复制。在CHB患者不同免疫状态下PD-1的表达不同，长期的病毒刺激使机体产生HBV特异性CD8+T淋巴细胞，这些T淋巴细胞的PD-1表达量与血清HBV DNA呈正相关[38]，而与其增殖能力呈负相关[12]。通过阻断PD-1/PD-L1途径，可明显恢复体内抗原特异性T淋巴细胞的增殖能力和分泌IFN-γ、IL-2等细胞因子能力[39]。Peng et al[27]研究表明，CHB患者外周血中PD-1的表达水平与HBV DNA载量呈正相关，在接受抗病毒治疗后，PD-1的表达量随着HBV DNA载量的下降而下降。Evans et al[40]对18例HBeAg阳性且接受抗病毒治疗的CHB患者进行研究，发现其PD-1的表达量与HBV DNA载量呈正相关，6例HBeAg血清学转换的患者与未达到HBeAg血清学转换的患者相比，PD-1在CD8+T淋巴细胞上表达水平明显下降，而经过抗病毒治疗后体内PD-1表达水平亦下降明显，并且伴有HBV特异性T淋巴细胞的增殖和INF-γ分泌的增加。由此表明抗病毒治疗可以调控T淋巴细胞上PD-1表达下降，促进T淋巴细胞功能恢复，抑制病毒复制。

3.4阻断PD-1/PD-L1通路对CHB的治疗作用

在慢性HBV感染中，体内病毒特异性T淋巴细胞免疫应答是病毒清除的关键，PD-1/PD-L1通路会导致T淋巴细胞的免疫功能低下。阻断PD-1/PD-L1通路可以使T淋巴细胞免疫功能得到恢复[41]，利于清除病毒。在动物模型和体外研究中阻断PD-1与其配体的结合后，发现肝内病毒特异性T淋巴细胞的增殖能力和分泌IFN-γ、IL-2等细胞因子的功能恢复方面要优于外周T淋巴细胞，为清除病毒创造了有利的条件[27，28]。Boni et al[11]研究发现，应用单抗阻断PD-1分子后，肝内病毒特异性CD8+T淋巴细胞的功能明显恢复。Liang et al[31]研究发现，阻断PD-1/PD-L1通路可以使免疫清除期CD8+T淋巴细胞功能得到显著恢复，利于清除病毒，而对于免疫耐受期和非活动性病毒携带期的T细胞反应没有影响。Chen et al[42]用抗PD-L1抗体阻断CHB患者DC上的PD-L1，发现可刺激T淋巴细胞分泌增加，研究表明T淋巴细胞功能的下降与DC上PD-L1表达上调具有相关性。Maier et al[43]通过应用PD-L1阻断剂来治疗HBV转基因小鼠后，发现CTL绝对数量得以增加且分泌IFN-γ等细胞因子能力得到恢复，证明了阻断这个抑制通路可以使耗竭的CD8+T淋巴细胞恢复免疫功能。许多研究表明目前的一些新的抗病毒治疗目标是以阻断PD-1/PD-L1通路为基础的，而通过阻断PD-1/PD-L1通路将可作为与T淋巴细胞衰竭相关的慢性HBV感染的一种治疗手段。

4 结语与展望

目前研究表明，PD-1/PD-L1通路在慢性HBV感染引起的免疫反应中发挥着重要的作用，免疫反应所产生的炎症因子可能促进PD-1/PD-L1的表达上调，而其高表达可抑制T淋巴细胞功能，导致病毒长期存在，但这种变化又可以减轻肝脏的炎症反应，避免机体组织过度损伤而引发功能衰竭。通过阻断PD-1/PD-L1信号通路可使衰竭的T淋巴细胞功能得到恢复，抑制病毒复制。因此，研究PD-1/PD-L1通路将为CHB患者抗病毒治疗提供一个新的免疫策略。然而，如何合理阻断PD-1/PD-L1信号通路及选择阻断最佳时机需要进一步深入探讨。我国是全球HBV感染主要区域之一，众多研究表明，中医药在治疗HBV感染导致的相关疾病是主要手段与方法，许多中药对机体的免疫功能有着广泛的影响。目前尚无中医药方面CHB与PD-1/PD-L1信号通路相关的研究报道。今后，我们希望能从中药提高机体特异性免疫功能与现代西医抗病毒药物联合形成“增效去毒”新的治疗策略，以期发挥中西医治疗治疗CHB的优势作用。

[1]ChenGC，YuT，HuangKH，etal.Antiviraltherapyof decompensated hepatitis B virus-related cirrhosis.Chin Med J，2012，125（2）:373-377.

[2]Li XD，Wang L，Liu Y，et al.Characterization of hepatitis B virusgenotypes/subgenotypesin1301patientswithchronic hepatitisBinNorthChina.ChinMedJ，2011，124（24）: 4178-4183.

[3]Lok AS，McMahon BJ.Chronic hepatitis B.Hepatology，2007，45（2）:507-539.

[4]YaoS，ChenL.RevivingexhaustedTlymphocytesduring chronic virus infection by B7-H1 blockade.Trends Mol Med，2006，12（6）:244-246.

[5]Chen L.Co-inhibitory molecules of the B7-CD28 family in the controlofT-cellimmunity.NatRevImmunol，2004，4（5）: 336-347.

[6]Ishida Y，Agata Y，Shibahara K，et al.Induced expression of PD1，a novel member of the immunoglobulin gene superfamily uponprogrammedcelldeath.EMBOJ，1992，11（11）: 3887-3895.

[7]Greenwald RJ，Freeman GJ，Sharpe AH.The B7 family revisited. Annu Rev Immunol，2005，23:515-548.

[8]BennettF，LuxenbergD，LingV，etal.Programdeath-1 engagementuponTCRactivationhasdistincteffectson costimulationandcytokine-drivenproliferation:attenuationof ICOS，IL-4，andIL-21，butnotCD28，IL-7，andIL-15 responses.J Immunol，2003，170（2）:711-718.

[9]Okazaki T，Honjo T.The PD-1-PD-L pathway in immunological tolerance.Trends Immunol，2006，27（4）:195-201.

[10]WherryEJ，HaSJ，KaechSM，etal.Molecularsignatureof CD8+T cell exhaustion during chronic viral infection.Immunity，2007，27（4）:670-684.

[11]Boni C，Fisicaro P，Valdatta C，et al.Characterization of hepatitis B virus（HBV）-specific T-cell dysfunction in chronic HBV infection.J Virol，2007，81（8）:4215-4225.

[12]Nishimura H，Honjo T，Minato N.Facilitation of beta selection andmodificationofpositiveselectioninthethymusof PD-l-deficient mice.J Exp Med，2000，191（5）:891-898.

[13]Zhang X，Schwartz JC，Guo XL，et al.Structural and functional analysis of the costimulatory receptor programmed death-1.Immunity，2004，20（3）:337-347.

[14]Yang W，Li H，Chen PW，et al.PD-L1 expression on human ocularcellsanditspossibleroleinregulating immune-mediatedocularinflammation.InvestOphthmolVis Sci，2009，50（1）:273-280.

[15]Fife BT，Pauken KE.The role of the PD1 pathway in autoimmunity and peripheral tolerance.Ann NY Acad Sci，2011，1217: 45-59.

[16]Sugita S，Usui Y，Horie S，et al.Human corneal endothelial cells expressing programmed death-ligand l（PD-Ll）suppress PD-l+ T helper 1 cells by a contact-dependent mechanism.InvestOphthalmol Vis Sci，2009，50（l）:263-272.

[17]Margarite L，Tarrio N，Grabie N，et al.PD-1 protects against inflammationandlymphocytedamageinTcellmediated myocarditis.J Immunol，2012，188（10）:4876-4884.

[18]LiangSC，LatchmanYE，BuhlmannJE，etal.Regulationof PD-1，PD-L1 and PD-L2 expression during normal and autoimmune responses.Eur J Immunol，2003，33（10）:2706-2716.

[19]Ishida M，Iwai Y，Tanaka Y，et al.Differential expression of PD-L1 and PD-L2，ligands for an inhibitory receptor PD-1，in the cells of lymphohematopoietic tissues.Immunol Lett，2002，84（1）:57-62.

[20]Martinic MM，Von Herrath MG.Novel strategies to eliminate persistentviralinfections.TrendsImmunol，2008，29（3）: 116-124.

[21]Sakuishi K，Apetoh L，Sullivan JM，et al.Targeting Tim-3 and PD-1pathwaystoreverseTcellexhaustionandrestore anti-tumor immunity.J Exp Med，2010，207（10）:2187-2194.

[22]Baecher-AllanC，BrownJA，FreemanGJ，etal.CD4+CD25+regulatory cells from human peripheral blood express very high levels of CD25 ex vivo.Novartis Found Symp，2003，252:67-68.

[23]Grzywnowicz M，Zaleska J，Mertens D，et al.Programmed death-1 and its ligand are novel immunotolerant molecules expressed on leukemic B cells in chronic lymphocytic leukemia.PLoS One，2012，7（4）:e35178.

[24]Tamura H，Dong HD，Zhu GF.B7-H1 costimulation preferentially enhancesCD28-independentT-helpercellfunction.Blood，2001，97（6）:1809-1816.

[25]Zhang Z，Jin B，Zhang JY，et al.Dynamic decrease in PD-1 expression correlates with HBV-specific memory CD8 T-cell developmentinacuteself-limitedhepatitisBpatients.J Hepatol，2009，50:1163-1173.

[26]YeP，WengZH，ZhangSL，etal.Programmeddeath-1 expression is associated with the disease status in hepatitis B virus infection.World J Gastroenterol，2008，14:4551-4557.

[27]Peng G，Li S，Wu W，et al.PD-1 upregulation is associated with HBV-specific T cell dysfunction in chronic hepatitis B patients.Mol Immunol，2008，45（4）:963-970.

[28]Fisicaro P，Valdatta C，Massari M，et al.Antiviral intrahepatic T-cellresponsescanberestoredbyblockingprogrammed death-1pathwayinchronichepatitisB.Gastroenterology，2010，138（2）:682-693.

[29]梁雪松，李成忠，万漠彬，等.外周血T细胞表面PD-1在慢性乙型肝炎患者干扰素治疗期间的表达.世界华人消化杂志，2009，17:2899-2902.

[30]ZhangWJ，PengCH，ZhengSS.Programmeddeath1and programmed death ligand 1 expressions in patients with chronic hepatitisB.HepatobiliaryPancreatDisInt，2013，12（4）: 394-399.

[31]Liang XS，ZhouY，LiCZ，etal.Naturalcourseofchronic hepatitis B is characterized by changing patterns of programmed death type-1 of CD8-positive T cells.World J Gastroenterol，2010，16（5）:618-624.

[32]李新慧，夏娟，许林，等.慢性乙型肝炎患者不同免疫状态下外周血T细胞表面程序性死亡受体1的表达.江苏医药，2011，7（12）:1423-1426.

[33]Tzeng HT，Tsai HF，Liao HJ，et al.PD-1 blockage reverses immunedysfunctionandhepatitisBviralpersistenceina mouse animal model[J/OA].PLoS One，2012，7（6）:e39179.

[34]XieZ，ChenY，ZhaoS，etal.IntrahepaticPD-1/PD-Ll up-regulationcloselycorrelateswithinflammationandvirus replication in patients with chronic HBV infection.Immunol Invest，2009，38（7）:624-638.

[35]Georgios G，Nikoletta A，Prodromos H，et al.Liver FOXP3 and PD1/PDL1expressionisdown-regulatedinchronicHBV hepatitisonmaintainedremissionrelatedtothedegreeof inflammation.Frontiers in Immunol，2013，4:1-9.dol:10.3389/fimmu.2013.00207.

[36]Ping X，Yong JC，Hui C，et al.The expression of programmed death-1 in circulating CD4+and CD8+T cells during hepatitis B virus infection progression and its correlation with clinical baseline characteristics.Gut Liver，2014，8（2）:186-195.

[37]谢冬英，陈凤娟，林炳亮，等.PD-1和PD-L1表达与慢性HBV感染者肝脏病变程度的相关性.中华实验和临床感染病杂志:电子版，2010，4（3）:287-293.

[38]叶翩，翁志宏，张淑玲，等.慢性乙型肝炎患者外周血CD8+T淋巴细胞表面程序性死亡受体-1表达上调的意义．中华肝脏病杂志，2008，16（9）:706-707.

[39]Ghiotto M，Gauthier L，Serriari N，et al.PD-L1 and PD-L2 differ in their molecular mechanisms of interaction with PD-1. Int Immunol，2010，22（8）:651-660.

[40]EvansA，RivaA，CooksleyH，etal.Programmeddeath1 expression during antiviral treatmentof chronic hepatitis B: ImpactofhepatitisBe-antigenseroconversion.Hepatology，2008，48:759-769.

[41]Bowen DG，Walker CM.Adaptive immune responses in acute andchronichepatitisCvirusinfection.Nature，2005，436: 946-952.

[42]Chen LG，Zhang Z，Chen WW，et al.B7-H1 up-regulation on myeloid dendritic cells significantly suppresses T cell immune functioninpatientswithchronichepatitisB.JImmunol，2007，178（10）:6634.

[43]Maier H，Isogawa M，Freeman GJ，et al.PD-1:PD-L1 interactions contribute to the functional suppression of virus-specific CD8+T lymphocytes in the liver.J Immunol，2007，178（5）:2714-2720.

（收稿：2014-04-26）

（校对：张骏飞）

PD-1/PD-LsignalpathwayinchronichepatitisB

WanHehe，LiuLili，HouYong，ZhangGuoliang，Departmentof Infections Diseases，First Affiliated Hospital，Anhui University of Chinese Medicine，Hefei 230031 China

Programmed death-1（PD-1）is an important coordinated stimulus molecule belonging to the B7/CD28 family. When it combines with its ligand programmed death ligand（PD-L），can regulate the activation，differentiation and multiplication of T lymphocytes.PD-1 expression in different stages of chronic HBV infection varies，and is closely related to the degree of liver inflammation，ALT levels and viral loads.Through different ways to block the PD-1/PD-L1 pathway can improve the function of T lymphocytes，and it might be one of the direction for antiretroviral treatment in the future.

Hepatitis B；Programmed death-1；Programmed death-1 ligand；T lymphocytes

安徽省自然基金项目（编号:1408085QH185）

230031合肥市安徽中医药大学（万和荷）；安徽中医药大学第一附属医院感染病科（张国梁）

万和荷，女，27岁，硕士研究生。研究方向：中医药防治传染性疾病。E-mail:wanhehe2013@163.com

张国梁，E-mail:zhangguoliang61@sina.com

10.3969/j.issn.1672-5069.2014.06.028