药物性肝损伤发病机制研究进展*

明雅南综述，刘晓琳茅益民审校

·综述·

药物性肝损伤发病机制研究进展*

明雅南综述，刘晓琳茅益民审校

药物的肝脏毒性是欧美国家导致急性肝衰竭的重要原因。Kaplowitz提出的以特异性“上游”事件和非特异性“下游”事件为基础的DILI（Drug induced liver injury，DILI）发病机制，为进一步开展DILI机制的研究提供了明确的方向。目前已知，DILI的发生机制复杂，涉及药物代谢、线粒体功能损伤、免疫反应、信号转导、遗传和环境等多个方面。DILI的发生和进展可能是多重因素综合作用的结果。

药物性肝损伤；发病机制；线粒体功能损伤

药物性肝损伤（Drug induced liver injury，DILI）不仅是导致西方国家急性肝衰竭和肝脏移植的最主要原因之一[1]，也是许多新药研发失败、上市后受到药监部门警示和导致撤市的主要原因[2]。目前已有记录、可引起DILI的药物种类繁多，仅美国药物性肝损伤网络（Drug induced liver injury network，DILIN）就记录了600多种，其中中草药和膳食补充剂（Herbal or supplements，HDS）以及各种用于美容塑形的药物所占比例迅速升高，如减肥药Oxyelite蛋白[3]。明确DILI的发病机制对预防DILI的发生和明确治疗靶向具有重要的意义。但目前的研究提示，DILI的发生机制复杂，涉及药物代谢、线粒体功能损伤、免疫反应、信号转导、遗传和环境等多个方面。因此，DILI的发生是多重因素综合作用的结果。

Kaplowitz[4]于2005年针对DILI的发病机制提出了特异性“上游”事件和非特异性“下游”事件的假说，为DILI发病机制的进一步研究提供了明确的框架和方向。“上游”事件是指与特异性药物相关的肝脏最初受到的打击；“下游”事件是指肝细胞内不同损伤与保护途径之间的失衡。Russman et al[5]于2010年重新对Kaplowitz的假说进行了更详细的阐述，并在此基础上指出遗传和环境因素的重要作用，提出DILI发病机制的三大主要步骤：一、药物或者其代谢产物的作用：I直接损伤引起肝细胞应激反应（内在途径）；II激活免疫反应（外在途径）；III直接损伤线粒体功能；二、线粒体膜通透性改变（Mitochondrial permeability transition，MPT）；三、MPT最终导致肝脏细胞的凋亡和坏死。本文对近年关于DILI发病机制的研究进展做一综述。

1 药物在肝脏中的代谢

肝脏富含药物Ⅰ相代谢和Ⅱ相代谢所需的各种酶，其中以P450酶最为重要。由于肝脏是药物代谢的主要器官，因此易受到药物导致的损伤。有研究表明，经肝脏代谢超过50%以上的药物比其他药物更易引起肝脏的损伤[6]。对乙酰氨基酚（acetaminophen，APAP）过量应用是DILI发生最常见的原因之一。少量APAP进入肝脏后，仅产生少量具有生物活性的N-乙酰-对-苯醌亚胺（N-acetyl-to-benzene quinone imine，NAPQI），NAPQI可过通过结合谷胱甘肽（Glutathione，GSH）而解毒。但过量服用APAP后产生的大量NAPQI在肝脏蓄积，过度消耗GSH[7]。多余的NAPQI还能够与胞内蛋白质，尤其是线粒体蛋白结合形成复合物，获得免疫原性，激活特异性免疫反应。此外，由于APAP可直接损伤肝细胞，损伤严重的肝细胞通过胞内应激原级联放大效应，协同促凋亡蛋白的作用进一步导致MPT，而MPT是肝细胞死亡的重要环节。抗结核药物异烟肼（Isoniazid，INH）经N-乙酰转移酶2（N-acetyl transferase 2，NAT2）代谢后产生有毒的代谢产物，由于慢乙酰化作用导致具有毒性的中间代谢产物在肝内堆积[8]，可直接损伤肝脏。迄今已发现众多与DILI发生有关的代谢酶，但药物代谢在促进DILI的发生和进展中的作用尚需更多研究明确。

2 线粒体功能损伤

DILI在临床上可分为肝细胞损伤型、胆汁淤积型和混合型。线粒体功能损伤是急性肝细胞损伤型DILI的主要原因，造成线粒体功能损伤的主要原因可能也来自三个方面：药物或其代谢产物的直接损伤；细胞损伤后通过胞内应激原的级联放大效应和促凋亡蛋白共同作用；药物-蛋白复合物形成，激活免疫反应，死亡信号诱导复合体形成活化细胞死亡途径。药物或其代谢产物的直接损伤和氧化应激是造成线粒体损伤的主要机制。

线粒体是机体进行能量代谢的主要场所，在许多重要的生理过程中发挥重要作用，同时也是氧化应激损伤的重要靶细胞器。以APAP为例，多余的NAPQI与胞内蛋白质结合形成复合物是线粒体氧化应激最重要的原因[9]，同时也是肝细胞死亡最重要的起始事件[10]。线粒体蛋白是NAPQI最重要的靶蛋白[11]，结合后可抑制受损线粒体的修复，导致线粒体氧化应激，形成过硝酸盐并降低胞内ATP水平等，上述因素最终会导致MPT和肝细胞死亡[12，13]。有研究指出，在损伤早期，线粒体上Bax转位导致凋亡诱导因子和核酸内切酶G等膜间蛋白质[14]释放到胞质中，细胞核转位介导核DNA断裂。内质网（Endoplasmic reticulum，ER）是蛋白质折叠和修饰的主要位点，持续损伤[15]会导致ER功能受损，激活内质网氧化应激反应（Endoplasmic reticulum stress，ERS），CCAAT启动子绑定蛋白的同源蛋白（CCAAT-enhancer-binding protein homologous protein，CHOP）作为ER导致细胞凋亡的一个重要组成部分，CHOP能够促进核移位，激活促坏死基因，同时抑制抗坏死基因的表达，介导肝细胞的死亡。Dotan Uzi et al通过研究发现在对乙酰氨基酚导致的肝损伤（Acetaminophen induced liver injury，AILI）中，CHOP表达升高，通过缩减细胞的再生周期等多种机制加重肝脏损伤，促进了AILI的进展。但氧化应激导致细胞死亡的准确机制尚未明确，还需更深入的研究。

应该指出，氧化应激导致的损伤并非DILI特异性，在其它肝病中也是重要的发病机制之一，而且，氧化应激本身也是机体的适应性反应，当然，过度“应激”也会导致相应的损伤发生。因此，抑制细胞的过度氧化应激，可能对肝病的治疗具有普适性。

3 免疫反应

3.1 固有免疫肝脏免疫系统分为固有免疫和适应性免疫。常见的固有免疫细胞有巨噬细胞、多形核粒细胞和NK/NKT细胞。DILI患者的血液和坏死的肝细胞周围可见大量的巨噬细胞浸润，同时骨髓中前体巨噬细胞增殖[16]。巨噬细胞在DILI发病机制中的确切作用尚未明确，可能是由于受损的肝细胞，通过各种粘附因子和蛋白的作用，募集到受损的肝细胞周围，吞噬已受损的肝细胞和释放多种细胞因子。总体而言，活化巨噬细胞对受损肝细胞而言具有一定保护作用。

巨噬细胞中HMGB-1-TLR4-IL23-IL17A轴[17]是中性粒细胞募集和肝损伤的关键路线。高迁移率族蛋白（HMGB-1）是一种损伤相关蛋白（DAMPs），DAMPs可诱导中性粒细胞浸润。阻断HMGB-1后可缓解中性粒细胞的聚集，以此判断HMGB-1在AILI的进展过程中可能发挥重要作用。通常认为中性粒细胞浸润往往会介导严重肝损伤，但Lawson J A et al[18]和Cover C[19]经过多项研究发现中性粒细胞浸润并非是严重DILI发生的关键因素。

NK和NKT细胞在DILI中的作用也是备受争议，有研究者认为NK/NKT细胞通过分泌细胞因子：IFN-γ，IL-4 et al[20]减轻毒性药物对肝脏的损伤。也有研究者认为这些细胞因子具有双重作用，还有研究发现NK/NKT细胞的作用与药物溶剂二甲亚砜（DMSO）密切相关。但Brittany V.Martin-Murphy et al[21]发现NK/NKT细胞移除的小鼠模型肝脏中保护性细胞因子的表达水平变化并无显著的统计学意义，但小鼠模型的药物敏感性却明显上升，可能是空腹小鼠肝脏产生大量酮体引发线粒体应激所致。NK/NKT细胞可因为不同的刺激而激活，如：细菌、病毒等。

近年越来越多的研究表明固有免疫在DILI中发挥了重要的作用，但对于免疫细胞是如何活化以及如何在肝内聚集，现在还不清楚。可能与产生的活性代谢产物有关，也有可能与受损肝细胞释放的DAMPs有关，目前关于这方面的研究已经成为DILI发生机制研究的热点。

3.2 适应性免疫适应性免疫可能是DILI的最终共同事件。大部分的固有免疫细胞具有抗原呈递的功能，通过依赖MHCⅠ类和MHCⅡ类途径将外源性的复合物呈递给T和B细胞，激活适应性免疫系统。DILI适应性免疫激活的机制目前存在两种学说：半抗原理论和P-i理论。

半抗原理论：现逐渐进展为“危险假说”，肝细胞内的药物代谢产物通过共价结合形成药物-肽复合物，经抗原呈递细胞（APCs）呈递给HLA II分子，然后与CD4细胞上的T细胞受体相互作用，激活下游的细胞毒性CD8细胞（识别肝细胞上的HLAI分子呈递的半抗原-肽复合物物）和B细胞。浆细胞产生大量针对抗原的特异性抗体和自身抗体。非甾体抗炎药双氯芬酸、麻醉吸入剂氟烷即可能通过这类机制激活免疫反应。此外，肝细胞应激反应和共刺激作用也受到关注，有研究提示共刺激因素可被APCs识别为危险信号，通过CD4+T细胞的辅助作用，针对新抗原产生共刺激因子。有些药物本身无抗原性，但是能够通过结合HLA分子蛋白改变其肽表达，从而打破患者的免疫平衡。有时，药物的应用可导致体内潜伏的病毒活化，免疫系统因为病毒的活化而被激活。

p-i（pharmacological interaction）抗原学说：即药物相互作用假说，部分药物可以充当配体作用，直接或间接结合到HLA或T淋巴细胞受体结合，通过依赖MHC型经典模式活化T淋巴细胞，如磺胺甲基异恶唑无需生成代谢产物就能刺激并致敏T淋巴细胞。在希美加曲药物毒性的研究中也得到了证实。

部分特异质型DILI（idiosyncratic drug induced liver injury，IDILI）患者会出现皮疹、发热等系统性过敏反应，且IDILI与HLA之间的高度相关性也支持这一假设。氟氯西林是一类β-内酰胺类抗生素，是导致胆汁淤积型DILI发生最常见的药物之一。Ann K Daly et al[22]利用全基因关联研究（genome-wide association study，GWAS）的技术比较51例氟氯西林DILI患者与年龄、种族匹配的282名对照组患者之间基因表达差异，GWAS结果显示氟氯西林的DILI患者在主要组织相容性复合物（the major histocompatibility complex，MHC）区域HLA B*5701的完全连锁不平衡与DILI的发生存在明显的关联峰值，因此研究认为HLA B*5701等位基因可能决定了氟氯西林肝毒性的敏感性。Manal M.Monshi et al[23]对适应性免疫激活的氟氯西林性DILI患者体内的CD4+和CD8+T细胞进行研究发现，表达HLA B*5701的内源性CD45RA+CD8+T被活化，表达CCR4和CCR9的克隆T细胞向CCL17和CCL25迁移。克隆T细胞在药物的作用下分泌IFN-γ、Th2细胞因子、穿孔素、颗粒素B和FasL等细胞因子介导肝细胞损伤，而且CD8+T细胞的活化受到HLA B*5701的限制。除阿巴卡韦外，其他β-内酰胺类抗菌药物也发现了类似的反应。Manal M.Monshi et al[23]的研究首次阐述了适应性免疫在氟氯西林性肝损伤中的作用，并为建立基因差异与疾病之间的关系奠定了基础。

4 环境因素和遗传因素

DILI的影响因素众多，种族[24～26]、年龄、性别、药物种类、剂量、给药途径、联合用药、遗传因素、饮食习惯[27]、营养不良，肝脏基础病变[28]等都可能影响患者对DILI的易感性。有研究发现年龄和性别与DILI发生并无明显的关联[29]，而不同年龄段机体状况和所用药物差别可能是导致DILI类型差别的原因所在。

DILI存在个体差异性，对药物毒性的敏感性存在差异，因此基因差异是决定特异性DILI发生的重要因素。全基因组关联分析（GWAS）研究显示，氟氯西林肝毒性的高敏感性与HLA存在明显的关联，所以HLA基因多态性成为当前DILI研究的热点。越来越多的研究证明HLA基因变异是DILI发生的一个最重要的危险因素[30]：HLA-B*5701[31]与氟氯西林的肝毒性敏感性增高有关，HLA-DRB1*0701[32]与希美加曲有关。其他与DILI有关的易感基因还有HLA-DRB1*15（阿莫西林-克拉维酸）、HLA-DQA1*0102（罗来昔布）、HLA A*3303（噻氯吡啶）、HLA-DQA1*201（拉帕替尼）、CYP2E1野生型（异烟肼）、GSTM1基因缺失（抗结核药物）、GSTM1-GSTT1[33]双重缺失（阿莫西林-克拉胃酸）、MTHFR C677T[34]（低剂量甲氨蝶呤）等。

GWAS主要是用于筛选与疾病发生相关的单核苷酸多态性（SNPs）。INH是最常用的抗结核药物，如前所述，其毒性与N-乙酰转移酶2（NAT2）的慢乙酰化有关[35]。Garcia-Closas M et al[36]首先在欧洲人NAT2基因上发现一种与NAT2的催化活性有关的新型单核苷酸多态性（SNP）位点rs1495741。随后Hsin-Tien Ho et al[37]在台湾人中再次证实了该SNPs对INH血药浓度的时间变化、清除率、代谢率以及代谢产物的产生都存在明显影响。近来研究表明GWAS能够有效的识别与DILI有关的基因变异因素，如能用于临床，就能够鉴别关于某种药物的敏感群体。

5 信号转导与肝细胞死亡机制

肝细胞死亡是不同药物引起DILI的共同“终点”事件。因此研究肝细胞死亡的信号传导通路并寻求阻断该通路的方法理所当然成为当前研究的重点和热点。肝细胞主要死亡方式有三种：凋亡、坏死和自噬。细胞自噬是机体的一种保护性反应，可通过巨吞噬的方式清除受损的线粒体和细胞，防止损伤后AIF和核酸内切酶G等释放到细胞外，诱导其他肝细胞凋亡。

线粒体是细胞凋亡的调控中心，线粒体损伤和氧化应激导致线粒体膜通透性改变，是细胞凋亡或坏死必要的中间环节，常见的比较明确的细胞凋亡途径在DILI中都可见，如Fas-FasL途径、Capase途径等。Fas-FasL途径是与免疫反应相关的细胞凋亡过程，Capase途径是重要的线粒体损伤细胞凋亡途径，肝细胞中Fas-FasL途径Caspase-8启动不能达到较高的水平，需要线粒体途径放大。此外，肝细胞坏死产生的炎性反应和细胞因子也能促进Fas-FasL途径的活化，这几种途径之间相互加强，最终形成瀑布样级联反应，导致肝细胞大量死亡。

Anup Ramachandran et al[38]发现AILI早期存在一种介导肝细胞由凋亡向坏死转变的大分子物质—受体相互作用蛋白（Receptor Interacting Protein Kinase 3，RIP-3），通过活化JNK、直接损伤，导致线粒体裂解，释放AIF和核酸内切酶G，最终致细胞坏死。坏死的细胞通过细胞间隙连接蛋白[39]将上述诱导细胞凋亡坏死物质向周围细胞传递，进而引起周围细胞坏死。阻断坏死信号转导和传递可以减少肝细胞的死亡，是治疗DILI的重要途径。

6 小结与展望

总之，目前了解到的DILI发病机制，还只是冰山一角，DILI的发生和进展可能是上述因素相互作用的综合结果。因此，针对DILI机制的研究和探讨是目前最具挑战且亟需解决的难题之一。

[1]Larson AM，Polson J，Fontana RJ，et al.Acetaminophen-induced acuteliverfailure:resultsofaUnitedStatesmulticenter，prospective study.Hepatology，2005，42:1364-1372.

[2]Senior JR.Drug hepatotoxicity from a regulatory perspective. Clin Liver Dis，2007，11:507-524.

[3]Kuehn BM.Dietary supplement linked to cases of acute hepatitis.JAMA，2013，310（17）:1784.

[4]Kaplowitz N.Idiosyncratic drug hepatotoxicity.Nat Rev Drug Discov，2005，4:489-499.

[5]Russmann S，Jetter A，Kullak-Ublick GA.Pharmacogenetics of drug-induced liver injury.Hepatology，2010，52（2）:748-761.

[6]Lammert C，Bjornsson E，Niklasson A，et al.Oral medications withsignificant hepatic metabolism at higher risk for hepatic adverse events.Hepatology，2010，51:615-620.

[7]Larson AM.Acetaminophen hepatotoxicity.Clin Liver Dis，2007，11:525-548.

[8]Hsin-Tien Ho，Teng-Hsu Wang，Cheng-Huei Hsiong，et al.The NAT2 tag SNP rs1495741 correlates with the susceptibility ofantituberculosis drug-induced hepatotoxicity.Pharmacogenet Genomics，2013，23（4）:200-7.

[9]Mitchell R.McGill，C.David Williams，Yuchao Xie et al.Acetaminophen-induced Liver Injury in Rats and Mice:Comparison ofProteinAdducts，MitochondrialDysfunction，andOxidative Stress in the Mechanism of Toxicity.Toxicol Appl Pharmacol，2012，264（3）:387-394.

[10]Jaeschke H，Cover C，and Bajt ML.Role of caspases in acetaminophen-induced liver injury.Life Sci.2006 Mar 6；78（15）:1670-6.Epub2005Oct13.AdvExpMedBiol，2001，500:663-73.

[11]Qiu Y，Benet LZ，and Burlingame AL.Identification of hepatic protein targets of the reactive metabolites of the non-hepatotoxic regioisomer of acetaminophen，3-hydroxyacetanilide，in the mouse in vivo using two-dimensional gelelectrophoresis andmass spectrometry.Adv Exp Med Biol，2001，500:663-73.

[12]Kon K，Kim JS，Jaeschke H，et al.Mitochondrial permeability transition in acetaminophen-induced necrotic and apoptotic cell deathtoculturedmousehepatocytes.Hepatology，2004，40: 1170-1179

[13]Jaeschke H，Lemasters JJ.Apoptosis versus oncotic necrosis in hepatic ischemia/reperfusion injury.Gastroenterology，2003，125: 1246-1257.

[14]BajtML，FarhoodA，LemastersJJ，etal.Mitochondrialbax translocation accelerates DNA fragmentation and cell necrosis in amurine model of acetaminophen hepatotoxicity.J Pharmacol Exp Ther，2008，324:8-14.

[15]UziD，BardaL，ScaiewiczV，et al.CHOP is a critical regular of acemitophen-inducedhepatoxicity.JournalofHepatology，2013，59:495-503

[16]Fisher JE，McKenzie TJ，Role of Kupffer cells and toll-like receptor 4 in acetaminophen-induced acute liver failure.J Surg Res，2013，180（1）:147-55.

[17]Liu ZX，Govindarajan S，Okamoto S，et al.NK cells cause liver injury and facilitate the induction of T cell mediated immunity to a viral liver infection.J Immunol，2000，164:6480-6486

[18]Lawson JA，Farhood A，Hopper RD，et al.The hepatic inflammatoryresponseafteracetaminophenoverdose:roleofneutrophils.Toxicol Sci，2000，54:509-516.

[19]Cover C，Liu J，Farhood A，Malle E，et al.Pathophysiological role of the acute inflammatory response during acetaminophen hepatotoxicity.Toxicol Appl Pharmacol，2006，216（1）:98-107.

[20]Liu ZX，Govindarajan S，Okamoto S，et al.NK cells cause liver injury and facilitate the induction of T cell mediated immunity to a viral liver infection.J Immunol，2000，164:6480-6486.

[21]Martin-Murphy BV，Kominsky DJ，Orlicky DJ，et al.Increased susceptibilityofnaturalkillerT-cell-deficientmiceto acetaminophen-inducedliverinjury.Hepatology，2013，57（4）: 1575-84.

[22]DalyAK，DonaldsonPT，BhatnagarP，etal.HLA-B*5701 genotype is a major determinant of drug-induced liver injury due to flucloxacillin.Nat Genet，2009，41（7）:816-9.

[23]MonshiMM，FaulknerL，GibsonA，etal.Humanleukocyte antigen（HLA）-B*57:01-restricted activation of drug-specific T cells provides the immunological basis for flucloxacillin-induced liver injury.Hepatology，2013，57（2）:727-39.

[24]PatinE，HarmantC，KiddKK，etal.Sub-saharanAfrican coding sequence variation and haplotype diversity at the NAT2 gene.Hum Mutat，2006，27:720.

[25]Lin J J，Han C-Y，Link B K，Hardy S.Slow acetylator mutations inthehumanpolymorphicN-acetyltransferasegenein786 Asians，Blacks，Hispanics，andWhites:applicationtometabolic epidemiology.Am J Human Genet，1993，52:827-834.

[26]Kim S H，Kim S H，Bahn J W，et al.Genetic polymorphisms of drug-metabolizing enzymes and anti-TB drug-induced hepatitis. Pharmacogenomics，2009，10:1767-1779.

[27]Chen M，Borlak J，Tong W.High lipophilicity and high daily dose of oral medications are associated with significant risk for drug-induced liver injury.Hepatology，2013，58（1）:388-96.

[28]Jane F.Maddox，Chidozie J.Amuzie.et al.Bacterial-and Viral-Induced Inflammation Increases Sensitivity to Acetaminophen Hepatotoxicity.Journal of Toxicology and Environmental Health，2010，73:58-73.

[29]M.Isabel Lucena.Raul J.Andrade.Neil Kaplowitz.et al. Phenotypic Characterization of Idiosyncratic DrugInduced Liver Injury:The Influence of Age and Sex.Hepatology，2009，49（6）: 2001-9.

[30]Stefan Russmann，Alexander Jetter，Gerd A.Kullak-Ublick Pharmacogenetics of Drug-Induced Liver Injury Hepatology，2010，52（2）:748-61.

[31]Daly AK，Donaldson PT，Bhatnagar P，et al.HLA-B*5701 genotype is a major determinant of drug-induced liver injury due to flucloxacillin.Nat Genet，2009，41（7）:816-9

[32]Kindmark A，Jawaid A，Harbron CG，et al.Genome-wide pharmacogenetic investigation of a hepatic adverse event without clinicalsignsofimmunopathologysuggestsanunderlying immune pathogenesis.Pharmacogenomics J，2008，8:186-195.

[33]Tang N，Deng R，Wang Y，et al.GSTM1 and GSTT1 null polymorphisms and susceptibility to anti-tuberculosis drug-induced liver injury:a meta-analysis.Int J Tuberc Lung Dis，2013，17（1）:17-25

[34]Dávila-FajardoCL，SwenJJ，CabezaBarreraJ，etal.Genetic risk factors for drug-induced liver injury in rheumatoid arthritis patientsusinglow-dosemethotrexate.Pharmacogenomics，2013，14（1）:63-73.

[35]Pande JN，Singh SP，Khilnani GC，et al.Risk factors for hepatotoxicity from antituberculosis drugs:a case-control study.Thorax，1996，51:132-136.

[36]Garcia-Closas M，Hein DW，Silverman D，et al.A single nucleotide polymorphism tags variation in the arylamineN-acetyltransferase 2 phenotype in populations of European background.Pharmacogenet Genomics，2011，21:231-236.

[37]HoHT，WangTH，HsiongCH，etal.TheNAT2tagSNP rs1495741 correlates with the susceptibility of antituberculosis drug-induced hepatotoxicity.Pharmacogenetics and Genomics，2013，23:200-207.

[38]Anup Ramachandran，Mitchell R.McGill，Yuchao Xie，et al.Receptor Interacting Protein Kinase 3 Is a Critical Early Mediator of Acetaminophen-induced Hepatocyte Necrosis in MiceHepatology，2013，58（6）:2099-108.

[39]Patel SJ，Milwid JM，King KR，et al.Gap junction inhibition preventsdrug-inducedlivertoxicityandfulminanthepatic failure.Nat Biotechnol，2012，30（2）:179-83.

（收稿：2014-08-22）

（校对：张骏飞）

The pathogenesis of drug-induced liver injury（DILI）

Ming Yanan，Liu Xiaolin，MaoYimin.Shanghai Institute of Digestive Disease，Renji Hospital，Shanghai Jiao-Tong University School of Medicine，Shanghai，China.

Drug-inducedliver injury；pathogenesis

“十二五”科技重大专项（2012ZX09303-001，2012ZX09401004）

上海交通大学医学院附属仁济医院上海市消化疾病研究所

明雅南，女，24岁，硕士研究生。主要从事药物性肝损伤的研究。E-mail:mingynjd@163.com

茅益民，Email:maoym11968@163.com

10.3969/j.issn.1672-5069.2014.06.027

DILI is the most important cause of acute liver failure in the U.S.The emerging concept of drug-specific“upstream”events that cause initial hepatocyte injury and less specific“downstream”events described by Kaplowitz，which provides clear direction for further DILI mechanism research.Currently，it's well-know that the mechanism of DILI is complex，involving drug metabolism，mitochondrial dysfunction，immune response，signal transduction，genetic and environmental et al.Progression of DILI may be the result of the combined effects of multiple factors.